使用数据挖掘算法和网络药理学探索阿帕鲁胺的皮肤不良事件和机制

阿帕鲁胺的皮肤AE对其临床使用构成重大挑战，尤其是严重且难以识别的中毒性表皮坏死松解症。本文目的是为阿帕鲁胺给药的临床监测和进一步研究提供基础。研究使用网络药理学和药品不良反应数据挖掘技术分析皮肤不良事件，探讨了阿帕鲁胺和Stephen Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症的通路。

药品不良反应数据挖掘技术：FAERS数据库2018 Q1-2024 Q1；

网络药理学：从PubChem数据库和Swiss target Prediction数据库中检索阿帕鲁胺的分子结构和靶基因，SJS/TEN相关靶基因信息收集自疾病数据库，包括在线孟德尔遗传man数据库（OMIM）、GeneCards、Disgenet和DrugBank数据库。

分子对接：基于Cytoscape 3.10.1软件的拓扑分析，筛选出2个最高2度值的蛋白作为分子对接的靶蛋白。2个靶蛋白的三维晶体结构从RCSB-Protein Data Bank数据库中获得。同时，从Drugbank数据库中检索目标蛋白对应的阳性药物。

采用信息成分法（IC）和报告优势比（ROR），评估阿帕鲁胺与皮肤AE之间的关系。利用分子对接方法探讨阿帕鲁胺与Stephen Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解的潜在机制。

在对FAERS数据库中，总共有7,533份AE报告将阿帕鲁胺被确定为主要嫌疑药物。其中，有803份（占总数的10.66%）是与皮肤毒性相关的AE报告。在所有AE报告和皮肤相关AE报告中，美国报告的病例数量最多，消费者是AE报告总数中的主要报告人群。然而，皮肤相关AE报告中的主要报告人群是医生。卡方检验表明<80 kg的低体重组和>64岁的高年龄组可能是皮肤AE发生的影响因素。

在使用ROR和IC方法进行信号检测之后，确定了21个超过两个信号阈值的首选术语。皮疹是阿帕鲁胺皮肤AE中最常见的，报告病例数高达769例，与其他AE形成鲜明对比。严重的皮肤AE，如Stephen Johnson综合征，毒性表皮坏死松解和嗜酸性粒细胞增以及系统症状也在药物反应中被发现。此外，还发现了临床试验和药物说明书中未包含的10种信号，包括地衣样角化病、剥脱性皮炎和全身性剥脱性皮炎。根据计算的ROR值，剥脱性皮炎和全身性剥脱性皮炎表现出最高的信号强度（ROR = 46.84和24.05）。

表1

使用四分位数来描述诱发AE的时间，对200份包含完整START_DT和EVENT_DT记录的报告的检查显示，皮肤AE的中位发病时间为55天（四分位数间距：23.25-124.75），30天内发生皮肤AE的报告更为频繁（图3）。此外，Weibull分布揭示了Shape参数<1的早期失效类型，表明皮肤AE通常发生在给药的早期阶段（表3）。

表3

如图4所示，JAK2、JAK1、PIK3CA、PDGFRA、LCK、MAM2、LYN、CXCR3、PARP1、CCR1、IDO1、SIPRI、EPHX2和RET是受阿帕鲁酰胺和SJS/TEN影响的常见基因。图5显示了前15次GO富集分析的结果。通过JAK-STAT的生长激素受体信号通路是BP的途径之一，它包含了靶基因LYN、JAK2和JAK1。JAK-STAT信号通路是KEGG富集分析中分析的途径之一（图6），它包含PIK3CA、PDGFRA、JAK1和JAK2等靶基因。

图4

图5

图6

在所确定的靶点中，JAK1和JAK2按度值排序为核心靶点。Ruxolitinib被选为JAK1和JAK2靶蛋白的阳性药物，因为它是一种有效的、选择性的口服JAK1/JAK2抑制剂，与JAK1和JAK2的结合能是稳定的。阿帕鲁胺与核心靶点JAK1和JAK2的结合能分别为- 4.71 kJ/mol和- 4.06 kJ/mol，小于鲁索利替尼与JAK1和JAK2的结合能（- 4.71 kJ/mol < -4.01 kJ/mol, - 4.06 kJ/mol < - 3.87 kJ/mol，如图7、8所示），表明两者的结合构象不同

图7、图8

该研究设计通过整合药物警戒分析与计算生物学，实现了从风险信号识别到机制探索的无缝衔接，兼具科学性、经济性与临床转化潜力，为阿帕鲁胺的安全性评估及个体化用药提供了重要方法论参考。