发布时间： 2025-07-25 17:01:52
烟草烟雾（TS）不仅是肺癌的“元凶”，还可能悄悄破坏胚胎发育！近期《Ecotoxicol Environ Saf》（IF=6.1）发表重磅研究，通过多组学整合孟德尔随机化分析，首次锁定TS诱发腭裂（CP）的“罪魁祸首”——代谢物3-PG和基因TMTC1。究竟这些靶点如何被烟草“击溃”？背后又隐藏哪些干预新思路？快来一探究竟！
题目：通过多组学整合孟德尔随机化分析识别烟草烟雾暴露引起的腭裂的潜在关键靶点和机制
杂志：Ecotoxicol Environ Saf
影响因子：IF=6.1
发表时间：2025.07.01
研究背景
在众多的室内污染物中，TS因其复杂的化学成分和普遍的健康风险而引人注目。TS由许多化合物组成，特别是致癌的多环芳烃、有毒二恶英和高度成瘾的尼古丁，它通过吸入、皮肤吸收和其他途径渗入人体，对健康造成长期而严重的有害影响。CP是一种常见且复杂的颅面畸形，在中国尤为常见。虽然CP不会立即危及生命，但它会严重损害听力、咀嚼和言语等关键功能，从而引发情绪困扰并降低生活质量。因此，本研究旨在通过整合多组学技术与孟德尔随机化（MR）分析，深入探究TS诱发CP的分子机制，精准识别关键的致病靶点和信号通路，为制定有效的预防和干预措施提供坚实的科学基础，从而减轻CP患者及其家属的痛苦和负担，并为制定重要的公共卫生政策提供参考。
数据来源
1、通过访问代谢组学GWAS服务器(http://metabolomics.helmholtz-muenchen.de/gwas/)组装的，从而全面收集了来自7824名欧洲参与者的约210万个单核苷酸多态性(SNP)和486种代谢物。
2、利用eQTLGen联盟和基因型-组织表达(GTEx)项目的资源，从血液样本中整理出基因表达数量性状位点(eQTL)。
3、CP汇总统计数据来源于FinnGen研究的R10版本，ID为“finngen_R10_Q17_CLEFT_PALATE”的数据集，以及来自OpenGWAS数据库的相应数据集，ID为“finn-b-Q17_CLEFT_PALATE”。
研究思路
首先，作者采用双样本MR方法评估486种人类血液代谢物与CP风险之间的因果关系，然后利用香烟烟雾提取物（CSE）暴露前后人类胚胎腭间充质细胞（HEPM）的多组学数据集，从代谢、蛋白质组和转录组学角度研究了调控TS诱导的CP相关代谢物的复杂分子机制。
主要结果
1、MR分析鉴定出六种与CP有关的代谢物
作者利用了486种不同人类血液代谢物的汇总遗传数据，评估了每种代谢物与CP的潜在关联。该分析发现了12种代谢物，其中6种具有已知的化学特性。（F2A），这六种代谢物均通过了敏感性分析（F2B-C）。
2、整合代谢组学-MR分析阐明了CSE诱导的HEPM细胞中CP相关的3-磷酸-D-甘油酸紊乱
作者使用CSE暴露的HEPM细胞进行了代谢组学分析，发现在POS和NEG离子模式下产生了不同的DEM（F3A-B）。随后基于KEGG富集的差异丰度分析揭示了广泛的下调，特别是在氨基酸代谢、内分泌调节和信号转导方面（F3C）。为了获得更深入的了解，作者对MR鉴定的因果代谢物进行了KEGG富集分析，突出显示了两种在HEPM细胞代谢组学谱中也很突出的显著富集途径：“甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢”和“戊糖磷酸（PPP）途径”（F3D）。利用通路-DEM关系网络，作者强调了大多数代谢物的显著下调，尤其是连接这两条通路的关键代谢物3-磷酸-D-甘油酸（3-PG）的显著减少（F3E）。
3、综合蛋白质组分析揭示了在暴露于CSE的HEPM细胞中调节3-PG的蛋白质功能
本研究还对CSE处理前后HEPM细胞的蛋白质组学进行分析，作者鉴定出63个与3-PG密切相关的DEPs（F4A-B）。随后利用KEGG和GO数据库进行功能富集分析（F4C）。结果显示，DEPs与各种细胞器内部空间的成分、物质代谢以及涉及蛋白质和细胞外基质（ECM）成分的结合过程密切相关。作者又对在KEGG和GO前10个术语中显著富集的DEP进行了亚细胞定位和结构域分析，结果表明它们广泛分布于细胞质、溶酶体和细胞外空间（F4D-E）。
4、整合转录组-MR分析揭示TMTC1下调是TS暴露诱发CP的基本机制
利用HEPM细胞暴露于CSE之前和之后的转录组数据，作者对CP疾病诱发的转录机制进行了分析。首先，作者利用GSVA评估调节3-PG代谢的关键蛋白质功能转录活性的变化。随后，作者对转录组数据进行了SMR分析和差异表达分析，确定了四个与CP相关的DEG：TMTC1、IL32、CYP1B1和CASQ1（F5B-D）。对CP相关DEG的表达水平与这两条通路的活性得分进行了相关性分析。这些基因中的大多数，包括TMTC1、IL32和CYP1B1，与GAG降解活性呈正相关（r>0.9，p<0.05），而GAG降解活性在TS暴露后显著下调（F5E）。为了探索这些关键DEG与CP之间的因果关系，作者进行了双样本MR分析和敏感性分析，证实TMTC1是CP的潜在保护基因，其下调可能与CP的发生有关。RT-qPCR验证证实TS暴露后TMTC1表达显著下调（FS1），进一步巩固了作者研究设计的科学性和可靠性。
文章小结
本研究整合多组学和MR分析，揭示了TMTC1的潜在保护作用，其中3-PG作为CP的保护性代谢物。相关性分析和RT-qPCR验证强调了3-PG与TMTC1之间存在显著联系，TS暴露显著下调TMTC1表达，从而验证了本研究设计的科学原理。本研究不仅确定了3-PG和TMTC1是针对TS诱导的CP的新型保护靶点，还阐明了关键靶点下调、溶酶体功能障碍和ECM-受体相互作用异常之间的联系。这些见解加深了作者对TS诱导的CP的分子机制的理解，并为未来的预防和治疗策略奠定了基础。
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