乳酸化“作祟”？科学家发现复发性流产新机制与关键靶点！

复发性流产（RSA），一个困扰无数家庭的难题，其背后病因错综复杂，如同一个难解的谜团。传统研究多聚焦于免疫或内分泌因素，然而，中国医科大学团队近期在《International Journal of Biological Macro molecules》（IF=8.5）上发表的最新研究，却将目光投向了近年来生命科学领域的热点——“蛋白质乳酸化”修饰。

这项研究巧妙地将单细胞测序、机器学习与功能实验相结合，不仅首次在RSA中系统绘制了乳酸化修饰的基因图谱，鉴定出4个核心枢纽基因，还将乳酸代谢、免疫紊乱与滋养细胞功能障碍紧密串联起来，揭示了从“乳酸”到“流产”的关键致病通路。这究竟是怎样一个过程？又为何能为未来的精准诊疗带来新希望？让我们一同解读。

题目：发现与蛋白质乳酸化相关的生物标志物及其在复发性流产中的潜在致病机制

杂志：Int J Biol Macromol

影响因子：IF=8.5

发表时间：2025.09

1、单细胞转录组图谱揭示RSA中代谢-免疫协同失调的微观环境

通过对GSE214607数据集的深度分析，研究发现RSA样本中存在跨细胞类型的协同功能失调。在38498个高质量细胞中，巨噬细胞和单核细胞表现出先天免疫通路的显著激活；T细胞和NK细胞则显示PD-1信号通路上调，提示T细胞耗竭状态；而成纤维细胞和上皮细胞中，ECM-受体相互作用、粘着斑等组织重塑通路异常活跃。GSVA分析进一步显示，氧化磷酸化、活性氧物种、脂肪酸代谢等代谢通路在多个细胞类型中紊乱。

2、乳酸化相关差异表达基因的系统筛选与枢纽基因鉴定

研究团队首先从文献中收集了336个乳酸化相关基因，然后将其与批量RNA-seq（GSE26787和GSE165004）和单细胞RNA-seq（GSE214607）鉴定出的差异表达基因取交集。这一策略成功筛选出2个上调（S100A11、HMGN3）和5个下调（PTMA、HNRNPU、TPM4、MSN、CALD1）的乳酸化相关差异表达基因。为进一步精炼候选标志物，研究采用了包括Lasso、Ridge、随机森林、XGBoost等在内的105种机器学习算法组合进行筛选。最终随机森林模型（平均AUC=0.92）表现最优，确定了4个乳酸化枢纽基因：HNRNPU、PTMA、CALD1和S100A11。

3、单基因GSEA揭示枢纽基因的生物学功能特征

通过基因集富集分析发现每个枢纽基因都参与不同的生物学过程。CALD1主要富集于免疫系统、细胞因子信号和中性粒细胞脱颗粒通路。HNRNPU在L13a介导的翻译沉默和SLIT/ROBO信号调节中富集。PTMA显著富集于细胞周期和有丝分裂细胞周期通路。S100A11则同时与细胞周期、蛋白质翻译、RNA代谢和炎症反应等多个通路相关，体现了其在RSA中的多效性作用。

4、转录因子调控网络的构建与上游调控机制解析

利用RegNetwork数据库，研究构建了4个枢纽基因的上游调控网络。结果显示S100A11受到TFAP2A、TFAP2C和XBP1等转录因子的调控，这些因子在胚胎发育和免疫调节中发挥重要作用。同时，多个miRNA被鉴定为枢纽基因的潜在调控因子。这一复杂的转录因子-miRNA-枢纽基因调控网络，从表观遗传层面解释了乳酸化相关基因在RSA中的失调机制。

5、枢纽基因指导下的免疫微环境解析与分子分型

基于4个枢纽基因的表达谱，研究对RSA样本进行了深入的免疫浸润分析和分子分型。ssGSEA分析显示RSA中免疫细胞组成显著失衡：与免疫调节相关的细胞丰度下降，而促炎性的单核细胞显著增加，表明母胎免疫耐受机制受损。更重要的是，共识聚类分析根据枢纽基因表达将RSA患者清晰地分为两个分子亚型：Cluster A富集于细胞周期、DNA复制、错配修复等基础细胞功能通路，提示可能存在遗传或发育缺陷；Cluster B则富集于免疫应答、感染（如幽门螺杆菌感染）及代谢紊乱相关通路，体现了免疫代谢异常驱动的病理特征。这种基于乳酸化相关基因的分子分型，为理解RSA异质性提供了新视角。

6、乳酸-S100A11轴的功能机制验证

体外功能实验证实，乳酸处理能显著上调S100A11表达和蛋白质乳酸化水平。机制研究表明，S100A11通过激活p38 MAPK-TGF-β1-SMAD信号轴，促进抗炎因子IL-10和TGF-β的表达，同时抑制滋养细胞的增殖和侵袭能力。当使用p38抑制剂SB203580（10μM）或TGF-β1中和抗体处理时，该信号通路被有效阻断，证实了S100A11作用的具体机制。