什么是临床试验？|《Fundamentals of Clinical Trials》教材翻译

原文信息：Lawrence M.F, Curt D.F, David L.D, et al. Fundamentals of clinical trials[M]. Fifth Edition. Switzerland: Springer International Publishing,2015:2-4.

翻译：重庆嘉舟生物科技有限公司

我们将临床试验定义为一项前瞻性研究，比较干预措施相对于人类对照组的效果和价值。注意临床试验是前瞻性的，而不是回顾性的。必须及时跟踪研究参与者。它们不需要从同一个日期开始参加。事实上，这种情况很少发生。然而，必须从一个明确的时间点开始跟踪每个参与者，这个时间点就是参与者的时间零点或基线。这与病例对照研究形成对比，病例对照研究是一种回顾性观察性研究，在这种研究中，我们根据是否存在感兴趣的事件或条件筛选的参与者。根据定义，这样的研究不属于临床试验。研究者还可以从医疗记录或其他数据来源中挑选出受试者，并且随后的记录可以被评估，以寻找新事件的证据。随着电子健康记录的日益普及，这类研究变得更加可行，可能涉及数以万计的个人。

从理论上讲，参与者可以在临床医生开始选择一种或另一种干预措施治疗的时候被筛选出来，然后通过健康记录进行随访。这种类型的研究不被认为是临床试验，因为它不太可能是真正的前瞻性研究。也就是说，许多参与者在开始治疗后才被识别出来，而不是从开始治疗的那一刻起就被直接观察到。因此，至少一些随访数据是回顾性的。这种临床试验也存在一个主要的局限性，即治疗方法的选择没有随机性。

因此，治疗和结果之间的关联几乎总是受到混杂因素的影响，其中一些混杂因素是可测量的(因此可以通过调整来解释)，而另一些是不可测量的(因此不能通过调整来解释)。当然，电子记录和登记处可以有效地配合随机临床试验。如斯堪的纳维亚ST段抬高型心肌梗死(TASTE)试验所示，电子登记系统极大地简化了识别和获取符合试验条件患者初始信息的过程。然而，正如Lauer和D 'Agostino所指出的那样，将这种方法移植到其他中心并不容易。

临床试验必须采用一种或多种干预措施。这可能是诊断、预防或治疗药物、生物制剂、设备、方案、流程或教育方法的单一或组合。干预措施应该以标准化方式应用于每位参与者，以努力改变某些结果。在没有积极干预的情况下，对患者进行一段时间的随访可以观测疾病的发展过程，但这并不构成临床试验。因为没有进行任何试验干预，所以此时的研究是观察性的。

早期阶段的研究也许有对照组或者没有对照组。虽然常用术语指的是I期和II期试验(因为它们有时没有对照组)，但是我们仍然将它们称为临床研究。根据我们的定义，试验包含一个能够与干预组进行比较的对照组。对照组的相关基线特征必须与干预组足够相似，这样其结果的差异可以合理地归因于干预的作用。在第5章和第6章中讨论了获得合适对照组的方法。大多数情况下，一种新的干预措施与当前最佳的标准治疗进行比较，或联合使用。只有当不存在这样的标准治疗，或者由于第二章中讨论的几个原因，标准治疗效果不理想时，才适合将干预组的参与者与未接受积极治疗的参与者进行比较。“无积极治疗”意味着参与者可能接受安慰剂或不接受任何治疗。显然，所有参与者都可能接受各种额外的治疗和方案，即所谓的伴随治疗，这些治疗可能是自行服用，也可能是由其他人(例如其他医生)给予。

出于本书目的，只有涉及人类的研究被视为临床试验。当然，动物(或植物)也可以用类似的技术进行研究。然而，这本书的重点是涉及人类试验，因此每个临床试验的基本设计必须考虑到受试者的安全。同样重要的是，研究者有必要也有责任将试验的信息充分告知潜在的参与者，包括潜在的获益、危害和治疗方案。关于伦理问题深入讨论见第二章。

与动物实验不同，在临床试验中，研究者不能规定个体应该做什么。他只能强烈建议参与者避免某些可能干扰试验的药物或程序。由于不可能存在“纯粹的”干预组和对照组，研究者可能无法比较干预，只能比较干预策略。策略指的是让所有参与者尽其所能，坚持他们最初指定的干预措施。当计划一项试验时，研究者应该认识到人类受试者研究中固有的困难，并试图估计参与者未能严格遵守方案的程度。第8章将讨论不完全依从性的含义。

正如第6章和第7章所讨论的，理想的临床试验是随机和双盲的。偏离这个标准有潜在的缺陷，这将在相关章节中讨论。在一些临床试验中，妥协是不可避免的，但通常可以采用设计、操作和分析的基本特征来预防或最小化这些缺陷。

许多人把证明干预的“疗效(efficacy)”和证明干预的“有效性(effectiveness)”区分开来。他们还提到“解释性”试验，而不是“实用主义”或“实用”试验。疗效或解释性试验指的是在理想环境下的干预效果。这个术语有时被用来证明不使用“意向性治疗”分析是合理的。正如第8章和第18章所讨论的那样，这是不充分的理由。有效性或实用性试验是指干预措施在真实临床环境中取得的效果，考虑到可能不完全遵守方案或因其他原因可能对干预措施没有反应的参与者。两种类型的试验都可以解决相关问题，两种类型的试验都需要适当地进行。因此，无论这些试验在什么环境中进行，在回答重要的临床或公共卫生问题时，我们认为所有试验的正确设计、实施和分析比试验之间的区别更重要。

SPIRIT 2013声明(标准方案项目:干预性试验建议)以及多个国际协调会议(ICH)文件对试验质量和保证高质量的特征给予了极大关注。设计、执行、分析和报告不当的试验会造成混乱，甚至错误地解释结果。人们一直在争论哪些关键因素应该得到最多的关注，而哪些因素会消耗更多的资源。然而，除非严格执行某些措施，如对足够数量且基线特征丰富的参与者进行无偏分配，对主要和次要结果进行客观、合理、完整地评估，以及适当的分析，否则试验可能无法产生可解释的结果。本书其余的大部分内容都对这些问题进行扩展。