临床试验阶段和Ⅰ期试验 |《Fundamentals of Clinical Trials》教材翻译

临床试验阶段

在这本书中，我们着重于设计和分析，比较多种治疗方案有效性和不良反应的随机试验。然而，在进行这种试验之前，必须要经过几个步骤或阶段的临床研究。传统上，药物试验被分为Ⅰ期到Ⅳ期。其他类型的干预研究，尤其是那些涉及行为或生活方式改变或手术方法的研究，往往不能完全符合这些阶段。此外，即使是药物试验也可能不适合单臂试验阶段。例如，有些试验可能直接涵盖Ⅰ期到Ⅱ期试验，或者Ⅱ期到III期试验。因此，早期试验和后期试验的术语可能更容易让人理解。然而，由于它们被普遍使用，并且不加控制的早期试验也可能为后期试验提供必要信息，因此对这些分期的定义如下。

药理学研究(在人体中观察药物耐受性、代谢途径和相互作用、描述药代动力学和药效动力学)通常在Ⅰ期试验中进行，然而有些药理学研究可能在其他试验阶段才开展。治疗性探索性研究通常被认为是II期试验，观察不同剂量的效果，通常使用生物标志物作为结局指标。然而，有时它们可能被合并到其他阶段。通常的III期试验包括治疗性验证研究，证明临床有效性和安全性。但这类研究也可能在II期或IV期试验中进行。治疗用途研究几乎都是Ⅳ期试验(或批准后)，即在更广或特殊人群中观察药物疗效，寻找发现不常见的不良反应。

虽然可以从体外实验或动物模型中获得有用的临床前信息，但也必须从人体中获得早期数据。参加Ⅰ期试验的受试者通常是健康志愿者，也可能是已经尝试过现行标准治疗但未能改善的患者。Ⅰ期试验试图评估药物耐受性、药代动力学和药效动力学特征。他们关注诸如药物和代谢物的生物利用度和体室分布等问题。它们还提供药物活性的初步评估。这些研究也可以评估药物或生物输送系统的可行性和安全性。例如，在基因转移研究中，载体的作用是一个重要特征。释放活性剂的植入式装置需要与试剂一起进行评估，以明确该装置是否安全，并且是否能以适当的剂量递送试剂。

Buoen等人调查了105项多个科室的I期剂量递增研究。尽管主要在癌症研究领域出现了新的设计，但调查中的大多数研究都采用了简单的剂量递增方法。

通常，评估药物的第一步是估计患者在经历不耐受的毒性之前可以给予多大剂量。这通常被称为最大耐受剂量(MTD)。许多早期文献讨论了如何将动物模型数据外推到人类起始剂量，或如何提高剂量水平以达到最大耐受剂量。

在估计最大耐受剂量时，研究人员通常从一个非常低的剂量开始，然后逐步增加剂量，直至预先规定的毒性水平。通常情况下，一小部分参与者，通常是三个人，按特定剂量依次进入。如果没有观察到特定水平产生的药物毒性，则使用下一个预定的较高剂量。如果在三个参与者中任何一个人出现了不耐受的毒性，则额外的参与者，通常是三个，以相同的剂量治疗。如果没有进一步观测到发现药物毒性，剂量将增加到下一个更高的水平。如果观察到额外的不耐受的毒性，则终止剂量递增，并宣布该剂量或者前一次剂量为最大耐受剂量。这个特殊的设计假设，最大耐受剂量发生在大约三分之一的参与者经历不耐受的毒性时。这种设计有许多变体形式，但大多数是相似的。

一些研究者在癌症研究中提出了更复杂的设计，具体规定了剂量递增的抽样方案和估计最大耐受剂量及其标准误差的统计模型。抽样方案在剂量递增方面必须是保守的，以避免远超过最大耐受剂量，但同时在研究参与者数量上是有效的。许多拟议的计划采用了上升/下降的方法;最简单的是前面提到的设计的扩展，允许降低剂量而不是在不耐受的毒性后直接终止，之后可能增加剂量。剂量水平的进一步增加或减少取决于在给定剂量下是否观察到毒性。剂量递增停止时，该过程似乎已聚集在一个特定的剂量水平。一旦产生了这些数据，就可以建立一个剂量反应模型来拟合这些数据，并且可以根据毒性反应的特定概率来估计最大耐受剂量。

贝叶斯方法也得到了发展。这些方法包括持续性重新评估和加强药物过量的控制。贝叶斯方法包括详细说明研究人员对药物剂量-毒性谱的先前观点，然后用于选择起始剂量和递增方案。最常见的贝叶斯Ⅰ期试验设计称为连续重新评估方法，将起始剂量设置为先前研究中的最大耐受剂量。在第一个参与者队列(通常是规模1、2或3，尽管可能有其他数字)之后，更新估计并将下一个参与者分配到该估计中。这个过程会不断重复，直至指定参与者人数为止。一个假想的额外参与者被分配的剂量构成了最大耐受剂量的最终估计。限制总毒性数量的贝叶斯方法也被开发出来(随着过量控制而增加)，设计允许两种或更多种治疗和允许对长期毒性进行不完全随访的方法(事件持续时间重新评估方法)。人们提出了许多变体方法。贝叶斯Ⅰ期试验设计的一个优点是它们非常灵活，允许将风险因素和其他信息源纳入递增决策中。缺点是其复杂性会导致反直觉的剂量分配规则。

在Crowley和Ankerst编写的书的第1-5章中详细描述了治疗癌症的剂量递增试验的设计和实施。Ting的著作也讨论了剂量选择方法。