发布时间： 2024-05-22 09:24:54
2024年4月25日，一篇题为Thyroid cancer and cardiovascular diseases: a Mendelian randomization study的孟德尔随机化研究论文发表于《Front Cardiovasc Med》，作者为中国学者，文章属于中科院医学二区，IF=3.6。
这项研究从欧洲数据库中获得了甲状腺癌（TC）与心血管疾病（CVD）的全基因组关联统计，用两样本MR检查了TC对心血管疾病的因果关系。研究证实了TC和HF之间的因果关系。密切监测 TC 患者 HF 的发生率并在常规治疗的基础上进行全面的临床干预至关重要。
1.1 摘要
背景：多项观察性研究表明甲状腺癌 （TC） 与心血管疾病 （CVD） 之间存在关联。然而，结果并不一致，潜在的因果遗传关系仍不清楚。
方法：TC和CVD的遗传工具来源于通过全基因组关联研究（GWAS）获得的数据。我们采用双样本孟德尔随机化（MR）方法研究TC对心血管疾病的因果关系。 心血管疾病的汇总水平统计，包括心力衰竭（HF）、心房颤动（AF）、冠状动脉疾病（CAD）、心肌梗死（MI）、缺血性中风（IS）和静脉血栓栓塞（VTE）。该 MR 分析中采用的主要方法是逆方差加权 （IVW） 方法，并使用了另外四种算法：MR-Egger、加权中位数、简单模态和加权模态。此外，我们通过多效性、异质性和遗漏一的敏感性分析评估了因果关系的可靠性。
结果：在该 MR 分析中，我们仅检测到遗传预测的 TC 对 HF 的因果关系（IVW 方法，比值比 （OR） = 1.00134,95% 置信区间 （CI）：1.00023–1.00244，p = 0.017）。 然而，TC与CAD、MI、AF、IS和VTE没有因果关系。
结论：我们的研究结果证实了TC和HF之间的因果关系。密切监测 TC 患者 HF 的发生率并在常规治疗的基础上进行全面的临床干预至关重要。
1.2 工具变量
对于TC的IVs，347个SNPs达到了普遍接受的全基因组显著性阈值（p<5×10−8、r2<0.001，kb=10,000）。这347个SNP均未被排除在外，因为每个选定的SNP的F统计量大于10（范围从29.136 到1,330.179）。随后，在使用PhenoScanner数据库评估 SNP数据集后，我们排除了8个与混杂因素相关的SNP：rs2566511、r1096258、rs7623609、r6546667、rs461599、rs12441088、rs8007859 和 rs2157787。其余339个SNP用于进一步分析。
1.3 TC对心血管疾病的因果关系
IVW 方法显示，较高的遗传决定 TC 与 HF 风险增加相关 [OR = 1.00134,95% CI （1.00023–1.00244），p = 0.017]。换言之，TC患者HF的发生率是对照组的1.00134倍。但TC与AF[OR = 1.00020,95%CI （0.99830–1.00211），p = 0.834]，CAD [OR = 1.00031,95% CI （0.99957–1.00106），p = 0.406]，MI（OR = 1.00110,95% CI [0.99961–1.00259]，p = 0.147）、IS [OR = 1.00070,95% CI （0.99883–1.00256），p = 0.464] 和 VTE [OR = 0.99987,95% CI （0.99840–1.00135），p = 0.865] 没有显著关联。
1.4 MR的敏感性分析
敏感性分析包括多效性、异质性和遗漏分析的检验。对于HF、AF、CAD、MI、IS和VTE，在Egger回归中，分析中没有水平多效性的证据（截距为p>0.05）。此外，我们还进行了IVW分析和MR-Egger分析以评估异质性。对于HF、MI、IS和VTE，IVW分析和MR-Egger分析均未显示异质性。然而，TC对AF和CAD的敏感性分析显示出异质性。MR-PRESSO用于识别和去除异常值。如果检测到异常值，它们将被删除，其余的 IV 将被重新分析。对于 AF，确定了三个异常值 SNP：rs1889562、rs2239214 和 rs8076927。剔除这三个异常值后，结果仍显示TC与AF之间无因果关系，无水平多效性和异质性迹象。对于 CAD，没有明显的异常值。
散点图和漏斗图可以更直观地表示异质性。留一法表明，在删除每个SNP后，剩余SNP的综合结果呈现出主要线性趋势。因此，我们结果的稳健性不受任何单个SNP的影响。
2.1 数据源
我们在大规模GWAS（https://gwas.mrcieu.ac.uk/datasets/ieu-a-1082）中检索了与TC相关的性状，包括649例病例和431例对照。对于结果数据集，HF GWAS数据来自FinnGen联盟，其中包括23,397例病例和194,811例对照（https://www.finngen.fi/en）。AF的GWAS数据也来自FinnGen联盟，共提供10,516例病例和116,926例对照 （https://www.finngen.fi/en）。CAD的汇总数据集来自公共GWAS荟萃分析，共提供122,733例病例和424,528例对照。MI GWAS数据是从FinnGen联盟中检索的，包括12,801例病例和205,991例对照（https://www.finngen.fi/en）。IS的汇总统计数据来自MEASTROKE联盟，包括7,193例病例和406,111例对照。VTE的汇总水平数据来自FinnGen联盟，包括9,176例病例和209,616例对照（https://www.finngen.fi/en）。
2.2工具变量的选择
我们选择合格的SNP作为MR分析的遗传IV。IV的严格标准如下：（1）去除连锁不平衡的SNP（r2<0.001在Windows10,000kb内，对于基因座中的变体），与TC显着相关的SNP（p<5×10−8);（2）非稀有SNP（MAF≥0.01）;(3)不使用SNP代理。（4）为了排除潜在的多效性效应，我们全面检索了先前发表的与CVD相关的危险因素文献，并在PhenoScannerV2网站上搜索了SNP信息（http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk/）。
2.3 统计分析
所有统计分析均使用R版本4.3.1中的“TwoSampleMR”包进行。我们统一了汇总的SNP-TC和SNP-CVDs统计量，以确保TC和CVD之间每个SNP的等位基因的一致性。此外，我们研究了 TC 与 HF、AF、CAD、MI、IS 和 VTE 的因果关系。评估因果关系的主要分析方法是 IVW 方法，以及四种附加算法，包括MR-Egger、加权中位数、简单模式和加权模式。p值 < 0.05 表示统计显著性。MR-Egger 截距用于评估 SNP的水平多效性，如果p < 0.05，则 IVW 估计值可能存在偏差。执行 Cochran Q 检验以估计 SNP 的异质性，P 值表示分析结果具有显著的异质性。此外，我们使用 MR 多效性残差和异常值 （MR-PRESSO） 检验来检测异常值。如果识别出异常值，则将其删除，并使用剩余的 SNP 重新进行分析。此外，我们进行了“留一法”敏感性分析，以确定显著结果是否由单个SNP驱动。
使用OR和相应的95%CI量化TC和CVD之间的关联。小于0.05的p值表示存在潜在的因果关系。
3.小结
该研究采用了严格的标准筛选合格的SNP作为遗传工具变量,确保分析结果的可靠性。通过两样本MR分析,发现总胆固醇(TC)可能是心力衰竭(HF)、房颤(AF)、冠心病(CAD)、心肌梗死(MI)和静脉血栓栓塞(VTE)的潜在致病因素,但与缺血性卒中(IS)无显著因果关系。为了验证结果的稳健性,研究团队还进行了敏感性分析和异质性检验,排除了单个SNP的影响和潜在的多效性偏倚。总之,这项研究为进一步阐明血脂代谢异常与心血管疾病发病机制提供了重要的线索,对于未来的预防和治疗策略制定具有重要意义，为我们提供了一种新的发文思路，赶快学起来吧！
参考文献：
Gao Y, Wang Z, Yu J, Chen L. Thyroid cancer and cardiovascular diseases: a Mendelian randomization study. Front Cardiovasc Med. 2024 Apr 25;11:1344515. doi: 10.3389/fcvm.2024.1344515. PMID: 38725832; PMCID: PMC11080944.
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