发布时间： 2024-05-29 09:45:10
发热伴血小板减少综合征(Severe fever with thrombocytopia syndrome, SFTS)是2009年在中国湖北、河南两省首次报道的一种新发蜱传传染病。随后，其他许多地区，如日本、韩国、越南、泰国和中国其他省份也报道了SFTS。SFTS的病原体为SFTS病毒(SFTSV)，新命名为大北利巴病毒，是一种RNA病毒，属于苯病毒科班达病毒属。SFTS临床表现为急性发热伴血小板减少、白细胞减少、胃肠道症状、多器官功能衰竭，病死率高达32.6%。
2024年5月，中国学者在《BMC MEDICINE》（二区，IF=9.3）发表标题为：“Ruxolitinib plus standard of care in severe hospitalized adults with severe fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS): an exploratory, single-arm trial”的研究论文。
本研究进行了一项前瞻性、开放标签、单臂研究，以探索ruxolitinib加标准护理治疗重症住院SFTS的应用。
摘要与主要结果
一、摘要
背景：发热伴血小板减少综合征(SFTS)是一种新兴的蜱传传染病，其发病率和死亡率正在上升。目前，尚无专门的治疗方法。加重的IFN-I反应和细胞因子风暴与SFTS患者的死亡率有关。Ruxolitinib是一种Janus激酶(JAK) 1/2抑制剂，可以阻断促炎细胞因子并抑制I型IFN通路。我们的目的是探索ruxolitinib加标准护理对严重SFTS的使用。
方法：我们对严重SFTS进行了一项前瞻性单臂研究。我们招募了年龄在18岁或以上的参与者，他们在症状出现后6天内因实验室确诊的严重SFTS而入院，临床评分超过8分。参与者接受口服ruxolitinib(10毫克，每天两次)，持续10天。主要终点为28天总生存期。次要终点包括需要重症监护病房(ICU)入院的参与者比例、总费用、神经系统症状和临床实验室参数的变化以及28天内的不良事件(ae)。选取符合最高纳入标准并于2021年4月1日至2022年9月16日住院的历史对照组(HC组，n = 26)，通过倾向评分匹配对基线特征进行1:1匹配。
结果：在2022年9月16日至2023年9月16日期间，26名参与者被招募到ruxolitinib治疗组(RUX组)。RUX组28天总死亡率为7.7%，HC组为46.2% (P = 0.0017)。RUX组ICU住院比例(15.4% vs 65.4%， p < 0.001)和总住院费用显著低于对照组。在所有存活的参与者中，观察到神经系统症状、血小板计数、高铁蛋白血症的显著改善，以及血清SFTS病毒载量的绝对下降。6例(23.2%)患者出现治疗相关不良事件，8例(30.8%)患者出现恶化，无严重治疗相关不良事件报告。
结论：我们的研究结果表明，ruxolitinib有可能增加严重SFTS患者的生存可能性，降低ICU住院比例，并可耐受。需要进一步的试验。
二、研究结果
1．基线特征
这52名参与者的基线特征总结于表1。RUX组患者平均(±SD)年龄为65.8±8.7岁，男性占57.7%。从出现症状到住院平均时间为7.2±1.5 d。其中有基础疾病17例(65.4%)，糖尿病史11例(42.3%)，高血压史6例(23.1%)。在治疗开始时，所有参与者都有发烧和至少一种神经系统症状。8例(30.7%)患者出现恶心和呕吐等消化系统症状，11例(42.3%)患者出现咳嗽和咳痰等呼吸道症状。6名(23.1%)参与者出现出血症状，表现为皮肤瘀斑。血小板中位数为45.0 (IQR 40.3-65.3) × 109/L。平均(±SD)病毒载量为6.2±1.5 log10拷贝/ ml。在基线时，根据计算机断层扫描(CT)检查，24名(92.3%)参与者合并肺炎，19名(73.1%)参与者合并证实或可能的IPA;可能的IPA必须包括至少一个宿主标准，一个临床标准和一个真菌学标准。
2．主要和次要结局
对于主要终点，RUX组中有2名(7.7%)参与者在7天内死于多器官衰竭。RUX组28天总死亡率为7.7%，HC组为46.2% (P = 0.0017, log-rank检验;图1)，风险比为0.14 (95% CI 0.047-0.389)。
与HC组相比，RUX组ICU入院率明显减少(15.4% vs 65.4%， p < 0.001)。RUX组住院费用中位数为28183.5 (IQR 15315.3 - 54763.8)元人民币，显著低于HC组(67754.0 (IQR 40990.8 - 99404.5)元人民币，p = 0.01)。两组患者住院时间差异无统计学意义(表2)。
在RUX组存活的参与者中，在14天内观察到神经症状和实验室异常的实质性改善(图2)。我们观察到存活参与者的神经症状随着时间的推移逐渐缓解，第7天缓解71%，第14天缓解96%(图2a)。总体而言，血小板计数逐渐增加，并在1周时接近正常(图2b)。升高的天冬氨酸转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶和高铁蛋白血症水平在2周内显著改善(图2c、d和e)。观察到血清SFTS病毒载量绝对下降(图2f)。
3．安全性
对于安全性终点，我们评估了可能与ruxolitinib不良反应相关的临床表现和实验室参数(表3)。6名患者(23.2%)出现治疗期间发展，其中2名患者(7.7%)出现3级, 8名患者(30.8%)出现恶化，其中5名患者(19.2%)出现3级。在任何情况下，它们都没有导致停药。24例患者在基线时出现肺炎，其中3例在1周内进展，1例在2周时改善。1例患者继发感染，肛周皮下脓肿，经1周抗生素治疗后好转。RUX组有4例ICU入院，2例死亡，但没有因ruxolitinib毒性引起的ICU入院或死亡。
设计与统计学方法
一、 研究设计
P（Population）参与者：2022年9月16日至2023年9月16日期间，山东大学齐鲁医院重症住院SFTS患者。
E（exposure）暴露因素：10 mg(如果估计肌酐清除率< 30 ml/min, 5 mg) ruxolitinib (JAKAFI™)，每天两次口服或通过鼻胃管。
O（outcome）结局：主要终点是28天的总生存期。次要终点包括需要入住ICU的参与者比例、住院时间、住院期间的总费用、病毒载量的动态变化以及基线和治疗后第3、7和14天实验室异常的变化。
S（Study design）研究类型：前瞻性、开放标签、单臂研究
二、统计方法
我们保持这项探索性研究的开放性，以确保它是完整的。本探索性研究的样本包括26名参与者，截至2023年9月16日。由于单臂研究的性质，我们没有计算样本量。
为了平衡RUX组和HC组之间基线特征的显著差异，使用PSM来减轻潜在的混杂因素(附加文件1:表S2)。通过多变量logistic回归模型估计所有患者的倾向得分，以组为因变量。协变量包括性别、从出现症状到住院的时间、发病6天内的临床评分、症状、已存在的合并症以及部分实验室检查，包括血小板绝对计数、铁蛋白浓度、c反应蛋白、丙氨酸转氨酶和肌酐。使用0.02卡尺进行1:1匹配。
连续数据表示为平均值±标准差(SD)(如果是正态分布)或中位数和四分位间距(IQR)(如果不是正态分布)。分类变量的比较采用χ2检验或Fisher精确检验。正态分布和非正态分布的连续变量分别采用独立t检验和Wilcoxon-Mann-Whitney检验。采用Kaplan-Meier曲线描述各组患者的总生存期，采用Cox比例风险模型的log-rank检验和风险比(HR)进行时间-事件分析。采用SPSS version 26 (Inc. Chicago, IL, USA)和GraphPad Prism (Windows版本8.3.1;GraphPad软件，www.graph pad。com)。除非另有说明，否则采用0.05的双侧显著性水平进行治疗效果的统计检验。P值< 0.05为差异有统计学意义。
小结
本研究采用多种统计方法来分析数据，包括倾向评分匹配（PSM）以平衡组间基线特征的显著差异，使用连续和分类变量的适当检验方法，以及Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险模型进行生存分析。结果表明，ruxolitinib有可能增加严重SFTS患者的生存可能性，降低ICU住院比例，并可耐受。此外，需要对照临床试验来确定ruxolitinib治疗SFTS的疗效。
参考文献
Wen S, Xu N, Zhao L, Yang L, Yang H, Chang C, Wang S, Qu C, Song L, Zou W, He Y, Wang G. Ruxolitinib plus standard of care in severe hospitalized adults with severe fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS): an exploratory, single-arm trial. BMC Med. 2024 May 20;22(1):204.
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