帕金森病患者胃癌风险更低？50万人研究提供遗传学证据

PD与胃癌等年龄相关疾病对全球老龄化人群构成了显著负担。既往观察性研究提示PD可能与胃癌存在相关性，然而研究结果尚不一致。本研究基于全基因组关联研究（GWAS）数据，运用MR方法探讨PD与胃癌之间的潜在因果关系。

本研究采用双样本MR分析，利用GWAS数据库中共计482,730例PD患者及476,116例胃癌患者的数据。以逆方差加权法（IVW）作为主要分析方法，同时开展敏感性分析评估异质性与多效性，并进一步进行两步MR分析，以明确PD与胃癌之间因果关系的潜在中介因素。

结果显示，PD与胃癌之间存在负向因果关联。异质性与多效性分析支持IVW结果的稳健性。此外，P2X6被识别为介导该负向因果关系的关键中介因子。

PD患者可能具有较低的胃癌发生风险，而P2X6可能在其中发挥重要中介作用。本研究所揭示的新机制为PD及胃癌的潜在治疗靶点开发提供了新的理论依据。

本研究采用双样本MR方法，以探究PD与胃癌之间的潜在因果关系。分析分为两个阶段：第一阶段将PD作为暴露变量，胃癌为结局变量；第二阶段则将胃癌作为暴露变量，PD为结局变量（见图1）。SNP被用作工具变量。双样本MR分析基于以下三个核心假设：（I）工具变量与暴露（PD/胃癌）显著相关；（II）工具变量仅通过暴露变量对结局变量（胃癌/PD）产生影响；（III）工具变量与混杂因素无关。

暴露与结局的汇总水平数据均来自GWAS数据库，样本均为欧洲人群。PD的GWAS数据（编号：ieu-b-7）包含33,674名PD患者与449,056名对照者，共纳入17,891,936个SNP，用于暴露变量的遗传关联统计。胃癌的GWAS数据（编号：ebi-a-GCST90018849）包含1,029名胃癌患者与475,087名对照者，共纳入24,188,662个SNP，用于结局变量的遗传关联统计。

在MR分析中，我们使用与暴露变量相关的遗传变异作为工具变量，推断暴露与结局之间的潜在因果关系。主要分析方法为乘法随机效应模型下的IVW，并辅以MR-Egger回归、加权中位数法、简单模式法与加权模式法。若五种方法中至少一种分析的P值 < 0.05，即认为存在统计学显著的因果关联。PD相关遗传变异筛选标准为：GWAS中P值 < 5 × 10⁻⁸（常用于降低假阳性率并确保关联稳健），并满足以下条件：位于10,000 kb范围内、低连锁不平衡（r² < 0.001）、工具变量强度充足（F统计量 > 10）。

为进一步识别可能介导PD与胃癌之间因果关系的候选蛋白（中介变量），本研究开展了两步MR分析。蛋白质相关GWAS数据来源于GWAS数据库（编号：prot-a-2160）。两步MR分析中，暴露对结局的直接效应计算公式为：β₀ − β₁ × β₂。其中，β₀表示暴露对结局的总因果效应，β₁表示暴露对中介变量的因果效应，β₂表示中介变量对结局的因果效应，β₁ × β₂则代表暴露通过中介变量对结局的间接效应。

水平多效性通过MR-Egger回归的截距项进行评估。所有分析均在R软件（版本4.2.1）中使用TwoSampleMR包（版本0.5.6）完成。

本研究基于大规模GWAS数据，采用双样本孟德尔随机化方法系统评估了帕金森病与胃癌之间的潜在因果关系。通过多种孟德尔随机化分析方法的互为验证、异质性及多效性分析的稳健支持，以及两步孟德尔随机化模型对中介机制的探索，本研究不仅加强了结果的可信度，也为后续机制研究与临床干预提供了理论依据。