从基因到生存：转录组-MR联合分析锁定SCLC免疫治疗新靶点及预后标志物

小细胞肺癌（SCLC）因其高侵袭性、早期转移倾向及极差的临床预后，成为了肿瘤治疗领域亟待突破的难点。尽管免疫检查点抑制剂的应用为患者带来了生存改善，但总体疗效仍有限，亟需通过多组学整合策略挖掘更具潜力的

治疗靶点与预后标志物。本研究发表于《Frontiers in Immunology》（IF=5.7），首次系统整合转录组学与孟德尔随机化（MR）分析，从跨组学视角解析SCLC的分子调控网络，成功锁定5个关键基因（PSAT1、PSRC1、

COLEC12、PLLP、HP），并揭示其通过免疫微环境重塑驱动患者生存的分子机制。

研究设计亮点

1、多组学深度联动：转录组筛选→MR因果验证→免疫浸润解析，全链条锁定靶点；

2、生存硬核证据：独立队列验证基因表达一致性达100%，PSRC1成首个兼具“免疫调控”与“预后预警”潜力的双功能标志物；

3、临床转化直达：靶点与免疫检查点抑制剂协同潜力，为“精准治疗+动态监测”提供新策略！ 

题目：基于转录组学结合孟德尔随机化分析探索小细胞肺癌潜在治疗靶点

杂志：FrontImmunol

影响因子：IF=5.7

发表时间：2025.01.13

研究背景

数据来源

暴露：从IEU开放GWAS数据库（https://gwas.mrcieu.ac.uk/）中提取了VõsaU团队研究的表达数量性状位点数据；

结局：从GWAS目录数据库（https://www.ebi.ac.uk/gwas/home，登录号GCST004746）中提取了McKay团队研究的GWAS数据，共包含2,664份SCLC样本和21,444份对照样本。

研究思路

主要结果

作者从三个GEO数据集中鉴定出了857个DEG，其中上调基因443个，下调基因414个。

作者筛选出202个有显著意义的基因，将它与DEGs取交集，最终获得2个共表达上调基因（PSAT1，PSRC1）和3个共表达下调基因（PLLP，COLEC12，HP），如图4-5。此外，作者还定位了染色体上的CEGs，并对其进行了可视化，

如图6所示。

GO富集分析显示这些基因主要影响内吞小泡、结合珠蛋白-血红蛋白复合物、致密髓鞘等生物学功能。KEGG富集分析显示这些基因主要影响甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸代谢；半胱氨酸、蛋氨酸代谢；氨基酸生物合成等。

通过免疫细胞浸润分析观察到在SCLC与对照样本中，CD4记忆性静息T细胞和CD4记忆性激活T细胞比例显著降低，滤泡辅助T细胞、调节性T细胞、NK细胞激活及M2型巨噬细胞比例显著升高（图9A-B）。

CEGs与22种免疫细胞的相关性分析显示，PSRC1与滤泡辅助T细胞、活化NK细胞、M1巨噬细胞呈正相关，与静息NK细胞、单核细胞、M2巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞呈负相关；PSAT1与M0巨噬细胞呈正相关，与单核细胞

呈负相关；COLEC12与单核细胞、M2巨噬细胞、中性粒细胞呈正相关，与滤泡辅助T细胞、巨噬细胞M1呈负相关；PLLP与中性粒细胞呈正相关，与活化T细胞CD4记忆细胞、巨噬细胞M1呈负相关；HP与天然B细胞呈负相关，

如图9C所示。

综合差异基因表达状态、免疫细胞浸润评估及相关性分析的结果，作者发现PSRC1和COLEC12与显著差异的浸润免疫细胞相关。因此，本研究利用GSEA进一步探讨PSRC1和COLEC12在SCLC中相关功能和通路的活性水平。

详情可参见补充图S2。

本研究提取并整理了66例SCLC患者的生存数据，具体信息可参见补充表S8。结果显示，PSRC1与SCLC患者总生存时间显著相关（P=0.015）。PSRC1高表达组的生存率显著低于PSRC1低表达组，如图10所示。

验证组分析结果显示，在SCLC组中PSAT1和PSRC1的表达显著升高（P<0.001），COLEC12、PLLP和HP的表达显著降低（P<0.001），如图11所示。验证组中CEGs的表达水平与本研究结果一致，增加了MR分析结果的可靠性和稳健性。

文章小结