发布时间： 2025-09-01 11:04:58
2025年8月4日，Jie Fu等人在《Front Neurol》杂志上发表了一篇题为《An interpretable machine learning approach for predicting drug-resistant epilepsy in children with tuberous sclerosis complex》的文章。本文旨在开发并验证一种可解释的机器学习（ML）算法，用于预测结节性硬化症（TSC）儿童发生耐药性癫痫（DRE）的风险。
一、研究背景
TSC是一种罕见的累及多器官系统的遗传性疾病，约70–90%的患者会出现癫痫发作，其中约60%最终发展为DRE，严重影响患者的神经认知发育和生活质量。尽管已有研究尝试使用机器学习预测癫痫治疗结局，但多数模型依赖于多序列磁共振成像（MRI）或复杂深度学习架构，且缺乏可解释性，限制了其临床适用性。因此，本研究致力于构建一个结构简单、可解释性强、基于常规临床特征的预测模型，以助力早期识别高风险患儿并指导个体化干预。
二、数据来源
数据来源于2018年1月至2024年3月期间在北京大学人民医院儿科住院的TSC患儿的回顾性临床资料。共纳入88例符合国际TSC共识组（2021年）诊断标准且经ILAE指南确诊为癫痫的儿童，所有患者均具备完整的病史、脑电图（EEG）及头颅MRI或CT影像资料，且随访时间不少于1年。收集的变量包括性别、发病年龄、家族史、基因变异类型、发作类型、婴儿痉挛症（IESS）病史、EEG表现、神经影像学表现、抗癫痫药物（ASM）使用数量、mTOR抑制剂使用情况以及发育迟缓等。
三、研究方法
研究使用递归特征消除（RFE）进行变量筛选，通过10次十折交叉验证评估特征子集性能；构建9种ML模型，包括随机森林（RF）、支持向量机（SVM）、梯度提升机（GBM）、极端梯度提升（XGB）、朴素贝叶斯（NB）、K近邻（KNN）、神经网络（NNET）、决策树（DT）、逻辑回归（LR），并采用重复10折交叉验证进行超参数调优；使用“caret”包实现模型训练与评估；模型性能通过AUC、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）等指标进行系统评估；校准能力通过Hosmer-Lemeshow检验及校准曲线分析；临床效用通过决策曲线分析（DCA）评估；采用SHapley Additive exPlanations（SHAP）方法进行全局与局部模型解释。统计分析使用R 4.4.1，符合正态分布的连续变量以均数±标准差表示，非正态分布的以中位数（上下四分位数）表示；分类变量以频数（百分比）表示。
四、结果
1.基线特征
在88例TSC相关癫痫患儿中，50例（56.8%）发展为DRE，38例（43.2%）经药物治疗后实现无发作。DRE组癫痫发作中位年龄早于无发作组。两组在TSC1/TSC2基因突变分布上无显著差异。DRE组在IESS病史、癫痫性痉挛（ES）、局灶性发作合并ES、EEG多灶性放电、皮质结节数量≥3个及室管膜下结节（SEN）方面均显著高于无发作组，而mTOR抑制剂使用率较低，所有差异均具有统计学意义（p < 0.05）。表 1 描述了所有患者的人口统计学和临床特征。研究设计如图 1 所示。
本研究中，88例TSC患者的ASMs使用情况如图2所示。所有患者均接受了至少一种ASM治疗，最常用的五种药物分别为：氨己烯酸、丙戊酸、奥卡西平、左乙拉西坦和拉莫三嗪。
2.独立风险因素分析
基于全队列数据，单因素逻辑回归分析（p < 0.05）初步识别出8个与DRE可能相关的因素。进一步通过多因素逐步逻辑回归分析，最终确定4个具有统计学意义（p < 0.05）的独立危险因素：IESS病史、EEG发作间期多灶性放电、多发性皮质结节以及使用≥3种ASMs（表2）。
3.列线图的构建与性能评估
基于逻辑回归分析结果构建列线图（图3）。该模型原始AUC为0.897（图4A）。经1000次Bootstrap内部验证后，列线图的AUC为0.827（图4B），显示出良好的预测性能和稳定性。校准曲线显示预测与观察结果之间具有良好一致性，平均绝对误差（MAE）为0.052（图4C）。决策曲线分析（DCA）表明，当阈值概率超过0.2时，列线图相较于“全治疗”或“全不治疗”策略具有更高的临床净获益，支持其在预测DRE方面具备临床实用性（图4D）。
4.预测变量筛选
本研究采用递归特征消除（RFE）方法进行变量筛选，旨在识别对模型性能贡献最显著的变量子集。附图1展示了各机器学习模型基于RFE的特征选择过程，附图2以条形图形式呈现了所选特征的显著性评分，反映了其对模型预测的相对贡献度。
5.模型的构建和性能比较
本研究采用重复10折交叉验证构建了9种机器学习模型。图5A和5B分别展示了内部交叉验证前后各模型的ROC曲线，所有模型的详细性能指标见附表4。RF模型表现出最高的特异性和AUC，其AUC为0.862；GBM模型次之，AUC为0.847；SVM模型位列第三，AUC为0.818。（图5B,C）Hosmer-Lemeshow检验显示RF（p = 0.077）和SVM（p = 0.064）模型具有较优的拟合优度（附图3）。决策曲线分析（DCA）表明，RF模型在所有阈值概率（0–1.0）下均获得最高的临床净获益，其次为XGB和GBM模型（图5D）。所以RF模型展现出最佳的整体性能。
6.模型解释
基于验证结果，本研究选择预测性能最优的RF模型进行SHAP可解释性分析。SHAP摘要图（图6A）直观展示了各特征对预测结果的影响方向及程度，其中EEG表现对预测DRE的影响最大，特别是发作间期多灶性或全面性放电与更高的DRE风险相关。图6B展示了一名无发作TSC患者的预测结果中各变量的贡献度，图6C则显示了7个特征实际值与对应SHAP值的关系。SHAP值大于零的特征均提高了DRE的预测概率，表明其与DRE风险增加显著相关。
五、总结
基于随机森林的预测模型能够以较高准确度识别TSC患儿中DRE的高风险个体，且通过SHAP方法增强了模型的可解释性与临床适用性。该模型为早期干预和个体化治疗提供了科学依据，尤其适用于资源有限的环境下基于常规临床特征进行风险分层。
