缺B12，不止是贫血：肺纤维化与哮喘的潜在危险因子？

维生素B12缺乏性贫血与肺部疾病风险之间的因果关系尚不明确。我们分析了全基本研究基于全基因组关联研究（GWAS）数据，采用五种贝叶斯MR模型评估因果关系，并进行敏感性验证。多变量MR（MVMR）用于分析B12缺乏是否独立于体重指数（BMI）影响IPF发病机制，SMR用于机制探索，荟萃分析整合不同族群的LUSC研究结果。

逆方差加权（IVW）分析显示，B12缺乏性贫血与PF [OR=1.161, 95%CI: 1.021–1.319, P=0.023]、IPF [OR=1.176, 95%CI: 1.002–1.380, P=0.047] 和EA [OR=1.394, 95%CI: 1.084–1.793, P=0.010]存在正向因果关联；与LUSC则呈负相关 [OR=0.879, 95%CI: 0.760–0.995, P=0.001]；与COPD和PE无显著关联。反向MR无统计学意义。

SMR分析显示，B12靶点基因CUBN与IPF显著相关。荟萃分析支持研究结果的同质性和可靠性。总体显示B12缺乏与PF、IPF、EA存在正向因果关系，与LUSC为负向关系。

在去除受连锁不平衡与回文结构影响的SNP后，纳入P<5e-08显著性水平的SNP。所有工具变量的F统计量>10，无弱工具变量偏倚。Cochran’s检验无异质性，MR-PRESSO与MR-Egger p值均>0.05，未见水平多效性。IVW分析显示，B12缺乏性贫血与PF、IPF、EA呈正向因果关系（p<0.05, OR>1），与LUSC为负向关联（p<0.05, OR<1）。COPD与PE无显著因果效应。

MR-RAPS验证显示，B12缺乏对IPF的估计为0.163（95%CI: −0.003至0.329, p=0.054），提示可能存在边缘显著性。与PF（β=0.151, p=0.026）与EA（β=0.348, p=1.26×10⁻⁵）关系显著，但与LUSC为负向微弱关联（β=−0.141），临床意义待确认。敏感性分析显示结果稳健，逐一剔除SNP后IVW分析结果不变。

贝叶斯加权MR分析结果与传统MR一致，确认B12缺乏与IPF的因果联系。虽然LUSC与EA未达统计显著，但方向一致，提示研究价值。

反向MR以B12缺乏性贫血为结局变量，确认IPF与其存在因果关系。MVMR分析显示，该关系独立于BMI（IVW: β=0.13, P=0.004）。尽管BMI在LASSO中达名义显著（P=0.035），但异质性检验提示其解释力需谨慎对待。MR-Egger未显示BMI因果效应，强调B12缺乏与IPF的独立关系。

查询钴胺素靶点后纳入7个基因进行SMR分析。结果表明CUBN与IPF显著相关，且受rs7100163 SNP调控。对LUSC的荟萃分析显示，欧洲族群数据无显著异质性，负向效应稳定，支持LUSC与B12缺乏的负相关关系。

数据源数据主要来自IEUOpenGWAS项目数据库、欧洲生物信息学研究所（EBI）数据库和芬兰数据库，研究人群的遗传背景为欧洲血统，以避免结果中种族相关混杂因素造成的偏倚。MR分析的基本思路是利用与暴露因素强相关的遗传因素作为工具变量来评估暴露与结局之间的因果关系。IVs需满足关联性、独立性和排他性三个核心假设。

本研究采用西湖大学杨剑教授团队开创的SMR（基于汇总数据的孟德尔随机化）创新方法（详情请访问https://yanglab.westlake.edu.cn）。该前沿方法利用来自全面GWAS和eQTL表达数量性状位点研究的汇总数据，检测基因表达水平与目标复杂性状之间的多效性关联。

作为双样本MR框架的扩展，MVMR通过将所有暴露因素纳入统一分析模型，可同时估计多种风险因素对临床结局的因果效应。从经整理的GWAS汇总数据库中提取与暴露强相关的全基因组显著SNP(p<5×10−8），并与现有暴露相关IVs进行协调。去除跨暴露数据集的重复SNP后，我们从暴露和结局全基因组关联研究中获取每个遗传工具变量的效应估计值和标准误。最终通过IVW回归分析得出因果推断，这是一种考虑工具变量异质性的稳健加权线性回归方法。

本研究MR分析主要采用稳健随机效应IVW法，辅以MR‒Egger回归和加权中位数法进行补充分析。认识到传统IVW分析的潜在局限性（尤其易受多效性影响），我们通过rigorous敏感性分析和异质性检验确保结果的有效性与稳健性。

鉴于研究结局为二分类变量，我们将效应估计值转换为ORs，更直观展示研究参与者间的因果关系。为进一步增强结果可信度，我们采用贝叶斯加权MR方法提供额外验证层，确认研究发现的稳健性。这种综合方法确保结论根基扎实可靠。

本研究表明，维生素B12缺乏性贫血与PF、IPF及EA存在正向因果关联，提示B12缺乏可能为这些疾病的潜在危险因素。相反，研究发现其与LUSC呈负相关，可能具有一定的保护效应。而对于COPD和PE，未观察到显著因果关系。

此外，MVMR分析证实了维生素B12缺乏对IPF的影响独立于BMI，进一步增强了因果推论的可靠性。SMR分析识别出关键基因CUBN与IPF显著相关，提示该基因可能在维生素B12介导的肺部疾病机制中发挥重要作用。

总体而言，本研究揭示了维生素B12缺乏与肺部疾病之间复杂而重要的因果联系，为相关疾病的预防和潜在干预策略提供了新的分子线索和流行病学依据。