利用倾向评分匹配重新评估IVIG在RPL中的治疗价值及亚组异质性

一、摘要

目的：本研究旨在评估在中国反复妊娠丢失（RPL）妇女中，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗与妊娠结局之间的关联。

方法：我们进行了一项回顾性队列研究，纳入2023年4月至2024年8月期间在兰州大学第二医院分娩的RPL孕妇。参与者被分为治疗组和对照组。妊娠结局为活产率（LBR）、早产、出生体重和新生儿科入院率。采用倾向评分匹配（PSM）中的最邻近匹配法，将暴露于IVIG的RPL孕妇与未暴露者按1：1的比例进行匹配。使用多变量逻辑回归评估妊娠期间使用IVIG与妊娠结局之间的关联。我们进一步根据IVIG给药的平均日剂量和启动孕周进行了分层分析。

结果：共纳入504名RPL孕妇，其中173人在妊娠期间接受了IVIG治疗，331人未接受。经过PSM后，分析了276名基线特征平衡的患者。初步分析显示，与对照组相比，妊娠期间接受IVIG治疗与显著更高的LBR相关（60.1% vs. 44.9%；校正后OR [aOR]=1.960）。在排除胚胎染色体核型异常的病例后，这种关联仍然显著（64.3% vs. 46.3%；aOR=2.187）。分层分析表明，IVIG平均日剂量<20 g与LBR改善相关（aOR=2.484），且在排除异常核型后这种益处仍然存在（aOR=3.000）。此外，在孕6-12周启动IVIG治疗可获得更高的LBR（72.8% vs. 44.9%；aOR=3.253），在无异常核型的参与者中尤其如此（76.6% vs. 46.3%；aOR=3.757）。未观察到IVIG使用与早产率、出生体重或新生儿科入院率之间存在显著关联。

二、研究结果

从2023年4月至2024年8月，共有1,636名孕妇在兰州大学第二医院有分娩或终止妊娠的记录。经过筛选，最终纳入504名RPL孕妇，其中173人在妊娠期间接受了IVIG治疗，331人未接受（图1）。在PSM之前，比较治疗组和对照组时，大多数变量存在显著的统计学差异。随后，我们以1：1的比例纳入276名患者进行PSM（匹配容差=0.02），使得所有变量分布达到了良好的平衡（表1）。

妊娠结局

根据表2，与对照组相比，妊娠期间使用IVIG与更高的LBR可能性相关（60.1% vs. 44.9%；校正后OR [aOR]=1.960，95%CI 1.183-3.248，P<0.05）。当进一步排除核型异常病例后，IVIG治疗组的LBR仍高于对照组（64.3% vs. 46.3%；aOR=2.187，95%CI 1.300-3.679，P<0.05）。即使在控制了各种混杂变量后，我们的发现仍然保持一致。然而，未发现妊娠期间使用IVIG与早产率、出生体重或新生儿科入院率之间存在显著相关性。

分层分析

我们分别对妊娠期间使用IVIG的平均日剂量和首次用药孕周进行了分层分析。

结果表明，IVIG日平均剂量<20 g可提高LBR的几率（63.0% vs. 44.9%；aOR=2.484，95%CI 1.352-4.562，P<0.05）。在排除核型异常病例后，这一优势在IVIG治疗组中仍然存在（68.9% vs. 46.3%；aOR=3.000，95%CI 1.578-5.701，P<0.05）。相比之下，无论是在整体队列中分析，还是在排除核型异常病例后分析，均未观察到IVIG日平均剂量≥20 g与LBR之间存在显著关联。值得注意的是，无论日剂量水平如何，使用IVIG对早产率、出生体重或新生儿科入院率均无统计学显著影响（P>0.05）（图2；补充表S1）。

此外，与对照组相比，在孕6-12周启动IVIG治疗的RPL妇女表现出显著更高的LBR（72.8% vs. 44.9%；aOR=3.253，95%CI 1.711-6.186，P<0.05）。在无核型异常的亚组中，这种益处进一步增强（76.6% vs. 46.3%；aOR=3.757，95%CI 1.912-7.380，P<0.05）。然而，在孕6周前使用IVIG，其LBR与对照组相比无显著差异（42.1% vs. 44.9%；aOR=0.962，95%CI 0.494-1.874，P>0.05）（图2；补充表S2）。

我们进一步根据受孕方式进行了亚组分析并检验了交互作用。结果显示，与对照组相比，IVIG治疗在ART组中与显著更高的LBR相关（aOR=3.319，95%CI 1.319-8.350），而在自然受孕亚组中，这种关联无统计学显著性（aOR=1.601，95%CI 0.821-3.123）。然而，IVIG治疗与受孕方式之间的交互作用未达到统计学显著性（交互作用P=0.298）。在排除核型异常妊娠后观察到相似趋势（交互作用P=0.448）（补充表S3）。

一、研究设计

P：RPL孕妇。

I：IVIG治疗。

C：未使用IVIG治疗。

O：LBR、早产、出生体重、新生儿科入院。

S：回顾性队列研究。

二、统计方法

采用描述性分析概述接受IVIG治疗的RPL孕妇及对照组孕妇的特征。采用Kolmogorov-Smirnov检验评估连续变量的正态性。对于符合正态分布的连续变量，结果以均值±标准差表示；对于不符合正态分布的连续变量，采用中位数和四分位距表示数据。分类数据以频数及其相应百分比表示。连续变量的比较采用参数检验或非参数Mann-Whitney检验。分类变量的比较采用卡方检验或Fisher精确检验。

为估计分组效应并控制混杂变量，采用倾向评分。该评分通过纳入年龄、孕前BMI、既往流产次数、既往流产类型以及妊娠期间合并用药等因素的logistic回归模型得出。采用PSM中的最邻近匹配法，将接受IVIG治疗的RPL孕妇与未接受治疗的孕妇按1：1的比例进行匹配。

我们通过logistic回归评估IVIG治疗与妊娠结局之间的关系，计算比值比和95%置信区间。首先，分析IVIG治疗组与对照组之间的差异，以探讨药物暴露与妊娠结局之间的联系。随后，根据IVIG给药的平均日剂量和首次给药孕周对参与者进行分层分析。此外，按受孕方式分层进行亚组分析，以检验IVIG治疗与活产之间的关联是否因组别而异。在logistic回归模型中纳入IVIG治疗与受孕方式的交互项以检验效应修饰作用。P<0.05认为具有统计学显著性，所有检验均为双侧检验。采用SPSS软件进行统计学分析。