鉴定粪杆菌菌株用于肠道微生物组的阿尔茨海默病型痴呆症干预

阿尔茨海默病（AD）作为一种全球性的健康挑战，目前已影响约 5000 万人，且临床治疗往往因干预时机过晚而难以显示出病程改善效果。近年来，肠道微生物群被认为是调节脑功能的重要因素，但在轻度认知障碍（MCI）阶段哪些特定微生物具有因果重要性仍不明确。既往文献虽观察到某些菌属丰度的改变，但由于地理、文化及方法学的差异，研究结果尚存在不一致性，且缺乏针对特定候选菌株功能的深度验证。本研究立足于这一科学空白，旨在识别并分离出具有预防 MCI 潜力的特定肠道微生物。

2021年9月 ，东京工业大学Takuji Yamada教授在《Cell Reports Medicine》发表了一项跨横断面研究结合动物干预实验的综合研究。结果显示，普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）在 MCI 患者中显著减少并与认知得分正相关，且特定菌株在巴氏杀菌或活菌状态下能显著改善 AD 模型小鼠的认知受损。作者得出结论，携带特定同源基因（orthologs）的 F. prausnitzii 菌株是开发针对 AD 早期干预的微生物制剂的有力候选者。

本研究采用横断面研究结合 AD 小鼠模型验证的设计。横断面研究在群马县草津町招募了 65 岁及以上受试者，排除近期使用抗生素、有胃肠道手术史或糖尿病等干扰病史的人群，最终分为健康组（n=21）、MCI 组（n=15）和 AD 组（n=7）。研究人员通过 16S rRNA 基因测序分析人类受试者的肠道微生物组成，并使用蒙特利尔认知评估量表（MoCA-J）衡量认知能力。动物实验部分，作者将侧脑室注射 Aβ25-35 诱导的认知障碍小鼠作为模型，分别给予不同形式的 F. prausnitzii 菌株（活菌、巴氏杀菌或培养上清液）进行口服干预。结局指标主要包括小鼠在 Y-迷宫实验中的自发交替行为比例（评估工作记忆）及避暗实验（PA）中的潜伏期（评估长时记忆）。

在统计分析方面，研究利用两侧 Wilcoxon 秩和检验比较组间微生物丰度及多样性，并采用 ALDEx2 包进行差异丰度分析。针对小鼠行为学结果，使用两侧独立样本 t 检验比较干预组与模型对照组的差异。为了挖掘核心功能基因，作者应用全基因组比较流程（Roary 和 Orthofinder）识别有效菌株特有的同源基因，并结合宏基因组测序验证这些基因在健康人群中的分布。此外，通过海马体代谢组（CE-FTMS）和 RNA 测序（RNA-seq）深入探究了菌株改善认知的分子机理。

研究前证据：既往研究已通过横断面调查揭示了 AD 与肠道菌群失调的关联，如特定菌属在 AD 患者中的减少或增加。然而，针对 AD 的前期阶段（MCI），研究结果在不同国家和地理背景下存在差异，且大多数研究仅停留在相关性观察阶段，缺乏对候选微生物因果作用及具体菌株水平差异的验证。

研究附加值：本研究通过从人类样本中直接分离菌株并进行动物水平的功能筛选，首次精准识别了具有认知保护作用的特定 F. prausnitzii 菌株（Fp14 和 Fp360）。此外，研究结合全基因组学和多组学分析，锁定了与健康状态高度相关的特定原核同源基因，并提出了巴氏杀菌可增强生物活性这一具有临床应用价值的发现。

对现有证据的影响：该研究为 AD 的早期防治提供了全新的益生菌干预策略，特别是巴氏杀菌形式的应用克服了专性厌氧菌在开发过程中的氧敏感性难题。未来研究可进一步在更大规模的队列和临床干预试验中验证这些特定基因及菌株的功效，为开发针对 MCI 的个性化微生态制剂或功能性食品提供科学指导。