非整倍体四联征以100%特异性预测早期流产染色体异常

摘要与主要结果

目的：探讨发生孕早期流产的患者中超声观察到的异常形态学特征是否可以预测异常核型。

方法：这项回顾性观察性队列研究于2017年1月至2024年2月在伦敦大学学院医院早期妊娠评估单元进行。对经历复发性流产的患者常规提供细胞遗传学检测，或通过自费方式提供。符合条件的参与者为单胎、正常位置的妊娠，至少在一次超声扫描中有心脏活动证据，随后被诊断为孕早期流产，并对妊娠组织成功进行了细胞遗传学检测。根据已建立的生物测量参考数据，将最后一次存活妊娠超声扫描的妊娠囊平均直径、卵黄囊平均直径、头臀长和胚胎心率的粗略测量值转换为百分位数。使用单变量和多变量逻辑回归分析评估超声特征与核型结果之间的关联。

结果：在纳入最终分析的158例病例中，46例（29.1%）核型正常，112例（70.9%）核型异常。核型异常组的母体受孕中位年龄显著更高（38岁（四分位距，34-41岁）vs35岁（四分位距，33-38岁）；P=0.0005）。核型异常妊娠的妊娠囊平均直径中位百分位数（P=0.005）和头臀长中位百分位数（P=0.003）较低，而心动过缓（心率<第5百分位数）（P=0.04）和卵黄囊平均直径增大（≥第95百分位数）（P=0.03）在该组中更常见。四种异常形态学特征的组合（妊娠囊平均直径<第5百分位数+卵黄囊平均直径≥第95百分位数+头臀长<第5百分位数+心动过缓），称为"非整倍体四联征"，可预测异常核型（优势比，7.51（95%CI，2.41-140.22）；P<0.001），对于最后一次超声检查在孕周≤10周的病例，其特异性为100%（95%CI，92.29-100%）。

人口统计学特征

在2017年1月至2024年2月期间诊断的6725例孕早期流产病例中，158例符合纳入标准（图1）。其中，22例（13.9%）患者自费进行了细胞遗传学检测，136例（86.1%）患者因有两次或以上流产史而接受了常规检测。

细胞遗传学分析显示，46例（29.1%）核型正常，112例（70.9%）核型异常（表1）。核型异常组受孕时母体中位年龄显著更高（38岁（四分位距，34-41岁）vs 35岁（四分位距，33-38岁）；P=0.0005），而两组间的其他人口统计学和临床特征无显著差异。整个队列的流产时中位孕周为67（四分位距，60-72）天，两组间无显著差异。

在核型异常组中，常染色体三体是最常见的染色体异常（77/112（68.8%）），其次是三倍体（20/112（17.9%））和X单体型（9/112（8.0%）图2）。16号三体是最常见的三体类型（19/77（24.7%）），其次是15号三体（10/77（13.0%））和22号三体（9/77（11.7%））。

超声与细胞遗传学发现之间的关系

表2显示了核型正常与核型异常胎儿中GSMD、YSMD、CRL和HR的测量值以及羊膜囊出现的频率。核型异常组的中位GSMD和CRL百分位数显著较低，但两组间极端测量值（即<第5百分位数或>第95百分位数）的发生率无显著差异。心动过缓（HR<第5百分位数）在核型异常组中发生频率更高（P=0.04），YSMD异常增大（≥第95百分位数）也是如此（P=0.03）。对所有78例进展超过7+0周的妊娠分析了羊膜囊的存在情况；两组间未发现显著差异。

多重逻辑回归分析证实，较小的妊娠囊（OR，0.98（95%CI，0.96-0.99）P=0.03）和增大的YSMD（OR，1.02（95%CI，1.00-1.03）P=0.03）与异常核型显著相关，这在任何孕周评估的妊娠和在≤10周评估的亚组中均成立（表S1）。对超声形态学特征的四向交互作用逻辑回归分析强调了在≤10周评估的妊娠中与异常核型的正相关性（OR，2.94（95%CI，2.01-4.38）P<0.0001），表明所有上述超声特征的同时存在可能成功预测≤10周妊娠的核型状态。

根据预设的超声形态学异常（单独和组合）的存在评估了异常核型的优势比（表3）。单独评估时，每个异常超声特征在所有孕周均与异常核型显著相关，其中CRL<第5百分位数显示出最高的OR（5.51（95%CI，2.53-12.01）P<0.001）。组合而言，非整倍体四联征（GSMD<第5百分位数+YSMD≥第95百分位数+CRL<第5百分位数+心动过缓）与异常核型显著相关，特别是在≤10周检查的病例中（OR，7.51（95%CI，2.41-140.22）；P<0.001）。TVS上异常形态学发现的超声图像见图3。

非整倍体四联征对异常核型的特异性为100%（95%CI，92.29-100%），阳性预测值为100%（95%CI，66.37-100%），尽管敏感性较低，为23.54%（95%CI，17.82-29.88%）（表4）。九例病例表现出非整倍体四联征，全部具有异常核型：八例常染色体三体（六例16号三体，一例10号三体，一例10号三体伴多重缺失）和一例三倍体。所有遗传异常均为致死性；无一例可能存活分娩。

设计与统计学方法

P：第一孕期存活但最终流产的单胎妊娠。

I：超声检查存在非整倍体四联征。

C：超声检查无此四联征。

O：异常核型的预测价值。

S：回顾性观察性队列研究。

采用Shapiro-Wilk检验评估数据正态性；连续变量以中位数（IQR）表示，分类变量以n（%）表示。通过曼-惠特尼U检验、Fisher精确检验或卡方检验比较组间差异。使用单变量和多变量逻辑回归分析超声特征与异常核型的关联，计算OR及95%CI。通过受试者工作特征曲线确定超声指标的最佳截断值（如＜5th或≥95th百分位数），并计算敏感性、特异性、PPV、NPV及准确性。采用Hosmer-Lemeshow检验评估模型拟合优度，方差膨胀因子检验多重共线性，显著性水平设为P≤0.05。

参考文献