血清酶异常与乳腺癌风险的因果关系：一项双样本孟德尔随机化研究

2026年6月26日，Zhao等在《Medicine》发表题为《Causal inference study of the effect of serum enzymes on breast cancer risk Mendelian randomization》的研究。该研究采用双样本孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）方法，评估血清酶水平异常与乳腺癌（breast cancer，BC）风险之间是否存在因果关系。

既往观察性研究对血清酶与BC之间关系的结论并不一致。本研究利用全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）汇总数据，将血清酶水平异常作为暴露因素，将BC作为结局变量，通过遗传工具变量分析二者之间的潜在因果关联。

血清酶水平异常数据来自FinnGen数据库，共纳入216026名芬兰血统参与者，其中4022例存在血清酶水平异常，212004例为对照。该暴露并非某一种血清酶的连续检测值，而是FinnGen数据库中预先定义的“血清酶水平异常”复合表型，用于反映临床记录中与血清酶异常相关的情况。

BC数据来自英国生物银行的大规模GWAS荟萃分析，共纳入212402名参与者，其中13879例为BC病例，198523例为对照。

研究分别采用逆方差加权法（inverse variance weighted，IVW）、MR-Egger回归、加权中位数法、简单众数法和加权众数法估计因果效应，并进行反向MR、多变量MR及敏感性分析。结果显示，遗传预测的血清酶水平异常与BC风险存在显著因果关联。不同MR方法得到的效应方向基本一致，回归斜率也较为接近。

异质性检验、水平多效性检验和逐一剔除分析均未发现明显影响主要结果的问题。反向MR分析显示，BC对血清酶水平异常不存在显著因果作用。分别校正肥胖和吸烟因素后，血清酶水平异常与BC之间的直接关联仍然存在。

研究首先根据预设标准筛选与血清酶水平异常显著相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）。在排除存在连锁不平衡的遗传变异，并与BC的GWAS数据进行匹配后，最终纳入3个SNP作为工具变量（instrumental variable，IV）。

这些IV的F统计量最低为36.54，中位数为43.42，最高为53.23，均明显高于10，说明纳入的遗传变异属于较强的工具变量，发生弱工具变量偏倚的可能性较低。

研究采用MR-Egger回归、加权中位数法、IVW、简单众数法和加权众数法进行分析。结果显示，血清酶水平异常复合表型与BC风险之间存在统计学意义上的因果关联。不同分析模型得到的效应方向总体一致，散点图中各模型的回归斜率也较为接近，表明主要结果在不同MR方法下具有一定一致性。

Cochran Q检验和I²统计量未发现明显异质性。MR-Egger分析的截距接近0，P值大于0.05，提示纳入的IV不存在明显水平多效性，即这些遗传变异通过其他途径直接影响BC风险的可能性较低。

逐一剔除分析依次排除每个SNP后重新计算效应值。结果显示，排除任意一个SNP均未导致总体效应估计发生明显变化，说明血清酶水平异常与BC之间的关联并非由某个单独的遗传变异所驱动，主要结果较为稳定。

研究还开展了反向MR分析，将BC作为暴露，将血清酶水平异常作为结局。IVW及其他MR模型均未发现BC对血清酶水平异常具有显著因果作用，提示目前没有证据支持BC遗传易感性会导致血清酶水平异常。

在多变量MR分析中，研究分别将肥胖和吸烟纳入模型。校正肥胖的间接影响后，血清酶水平异常仍与BC风险显著相关；进一步校正吸烟因素后，该关联仍然存在。这表明血清酶水平异常可能对BC具有独立的直接效应。

MR分析需要满足3项基本假设。第一，所选择的遗传变异必须与暴露因素显著相关；第二，遗传变异不能与同时影响暴露和结局的混杂因素相关；第三，遗传变异只能通过暴露因素影响结局，不能经其他独立途径直接影响结局。

研究首先选择在GWAS中达到全基因组显著性水平的SNP，筛选标准为P<5×10⁻⁸。为减少连锁不平衡的影响，研究进一步排除彼此高度相关的SNP，设置r²<0.001，并要求相关遗传变异之间的物理距离大于10000kb。

研究通过F统计量评估弱工具变量偏倚。F统计量小于10通常表示IV与暴露之间的关联较弱，可能导致因果效应估计偏倚，因此此类遗传变异不纳入分析。

主要因果效应采用IVW估计。该方法不设置回归截距，并根据结局效应估计方差的倒数进行加权。在不存在水平多效性时，IVW被作为主要分析方法；其余4种MR方法作为补充。当结果存在异质性时，采用随机效应IVW模型；如果发现水平多效性，则主要参考MR-Egger结果。

敏感性分析包括异质性检验、水平多效性检验和逐一剔除分析。Cochran Q检验用于判断不同SNP效应估计之间是否存在异质性，I²统计量用于衡量异质性在总变异中所占的比例。MR-Egger截距检验用于评估水平多效性，当截距检验P<0.05时，认为可能存在显著水平多效性。

所有统计分析均使用R4.3.0完成，MR分析主要使用“TwoSampleMR”程序包。效应量以比值比（odds ratio，OR）及95%置信区间（confidence interval，CI）表示。GWAS中SNP筛选的显著性标准为P<5×10⁻⁸，其他统计检验以P<0.05为显著性标准。多重比较采用Bonferroni校正，校正后的显著性阈值为0.0014。

本研究基于大规模GWAS汇总数据，通过双样本MR分析发现，遗传预测的血清酶水平异常与BC风险之间存在显著因果关联。不同MR模型得到的效应方向基本一致，且未发现明显异质性、水平多效性或由单个SNP主导结果的情况。

反向MR分析未发现BC会导致血清酶水平异常。分别校正肥胖和吸烟后，血清酶水平异常与BC之间的关联仍然存在，提示该复合表型可能对BC风险具有独立的直接效应。总体而言，本研究为血清酶异常与BC风险之间的关系提供了遗传学层面的因果证据。