妊娠期糖尿病与其他产后乳房及泌乳相关疾病：一项双样本孟德尔随机化分析

GDM不仅与多种不良代谢结局有关，也可能与产后乳房及泌乳异常相关。但传统观察性研究容易受到混杂因素及反向因果影响，因此二者之间是否存在因果联系仍不明确。

本研究利用Integrative Epidemiology Unit OpenGWAS数据库中的全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）汇总数据进行双样本MR分析。GDM作为暴露因素，结局为FinnGen数据库中“与分娩相关的其他乳房及泌乳疾病”复合表型。

研究筛选与GDM相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）作为工具变量（instrumental variable，IV），以逆方差加权法（inverse-variance weighted，IVW）作为主要分析方法，并采用MR-Egger、加权中位数法、简单众数法和加权众数法进行补充分析。同时开展异质性检验、水平多效性检验、逐一剔除分析及Steiger方向性检验。

最终纳入19个SNP，F统计量范围为21.08～288.04。IVW分析显示，遗传预测的GDM与分娩相关其他乳房及泌乳疾病风险升高显著相关，比值比（odds ratio，OR）为1.50，95%置信区间（confidence interval，CI）为1.08～2.09，P=0.0165。

加权中位数法和加权众数法得到方向一致的结果。敏感性分析未发现显著异质性或方向性水平多效性，Steiger检验进一步支持GDM指向泌乳相关疾病的因果方向。

经过连锁不平衡筛选及数据协调后，研究最终纳入19个与GDM相关的SNP作为工具变量。所有SNP的F统计量均大于10，范围为21.08～288.04，平均为41.92，提示弱工具变量偏倚的可能性较低。

在主要IVW分析中，遗传预测的GDM易感性与分娩相关其他乳房及泌乳疾病风险增加显著相关。效应值β为0.406，标准误为0.169，OR=1.50，95%CI为1.08～2.09，P=0.0165。

补充分析结果整体与IVW一致。加权中位数法显示，GDM遗传易感性与结局风险升高相关，OR=1.76，95%CI为1.09～2.84，P=0.0216；加权众数法结果为OR=1.98，95%CI为1.21～3.26，P=0.0148。

MR-Egger结果同样表现为正向关联，OR=1.79，95%CI为0.82～3.90，P=0.1608；简单众数法结果为OR=1.76，95%CI为0.73～4.23，P=0.2233。虽然后两种方法未达到统计学显著，但效应方向均与主要分析一致。

异质性分析显示，IVW的Cochran Q值为17.95，自由度为18，P=0.459，I²=0.00%；MR-Egger的Q值为17.70，自由度为17，P=0.408，I²=3.93%。两种方法均未发现明显异质性。

MR-Egger截距为-0.040，标准误为0.081，P=0.628，未发现方向性水平多效性证据。

逐一剔除分析显示，依次排除任一SNP后，IVW总体效应的大小和方向均未发生明显改变，说明主要结果并非由单个遗传变异驱动。漏斗图整体分布较为对称，也未提示明显异常模式。

Steiger方向性检验进一步支持GDM对乳房及泌乳相关疾病的作用方向。GDM工具变量解释的暴露方差R²为0.02510，高于结局方差R²的0.01730，Steiger检验P=1.30×10⁻¹¹，提示遗传数据更符合由GDM影响结局的方向，而非相反。

总体而言，多种MR模型及敏感性分析均提示，GDM遗传易感性可能与产后乳房及泌乳相关疾病风险升高有关。

本研究采用双样本MR设计。有效的MR因果推断需要满足3项核心假设：第一，所选择的遗传变异需与GDM显著相关；第二，遗传变异应独立于影响GDM与结局关系的混杂因素；第三，遗传变异只能通过GDM影响结局，而不能通过其他途径直接影响结局。

GWAS汇总数据均来自Integrative Epidemiology Unit OpenGWAS数据库。GDM数据集编号为finn-b-GEST_DIABETES，共包括5687例病例和117892名对照。

结局数据为FinnGen数据库中的“与分娩相关的其他乳房及泌乳疾病”，数据集编号为finn-b-O15_BREAST_LACT_OTHER_DIS，包括214例病例和119155名对照。

两个数据集均来自芬兰生物样本库相关GWAS资源。因此，研究不能完全排除暴露和结局样本存在部分重叠的可能性，在解释结果时对此进行了考虑。

工具变量筛选采用P<5×10⁻⁶作为显著性标准。随后通过连锁不平衡筛选确保SNP之间相互独立，标准为r²<0.001、窗口范围10000kb。结局数据中不使用代理SNP。数据协调过程中排除等位基因频率不明确的回文SNP。

工具变量强度采用F统计量评价，计算方式为β²/SE²。F>10被认为弱工具变量偏倚风险较低。

MR分析以IVW作为主要方法，同时采用MR-Egger、加权中位数法、简单众数法和加权众数法作为补充方法。

敏感性分析中，Cochran Q检验用于评估工具变量之间的异质性；MR-Egger截距用于判断方向性水平多效性；逐一剔除分析用于评估单个SNP是否对总体结果产生较大影响。此外，研究还绘制森林图、漏斗图和散点图进行辅助判断。

研究进一步采用Steiger检验判断因果方向，通过比较遗传工具变量对GDM和结局解释的方差比例，判断结果更符合GDM影响结局还是结局影响GDM。

本研究通过双样本MR分析发现，遗传预测的GDM易感性与分娩相关其他乳房及泌乳疾病风险升高显著相关。IVW结果显示OR为1.50，加权中位数法和加权众数法也得到方向一致且具有统计学意义的结果。

敏感性分析未发现明显异质性或方向性水平多效性，逐一剔除分析显示结果不受单个SNP主导。Steiger检验进一步支持由GDM指向乳房及泌乳相关疾病的作用方向。

总体而言，本研究为GDM与产后乳房及泌乳相关疾病之间的潜在因果联系提供了遗传学证据。不过，由于结局采用的是较宽泛的复合表型，病例数量也较少，因此相关结果仍需要在独立样本和更具体的临床泌乳结局中进一步验证。