减重还没开始，炎症先降38%！司美格鲁肽的"护心密码"被顶刊揭开了

2026年9月，外国学者在心血管领域顶级期刊《Circulation》（1区，IF=41.3）发表标题为：“Effect of Semaglutide on the Inflammatory Biomarker High-Sensitivity CRP in Patients With Established Cardiovascular Disease and Overweight or Obesity in SELECT: A Prespecified Secondary Analysis”的研究论文，系统揭示了司美格鲁肽2.4 mg对炎症标志物超敏C反应蛋白（hsCRP）的影响，及其与心血管事件下降之间的联系。

设计与统计学方法

背景：SELECT研究纳入17 604例确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、合并超重或肥胖但无糖尿病的患者，随机接受司美格鲁肽或安慰剂治疗，主要终点主要不良心血管事件（MACE：心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）显著降低（平均随访39.8个月）。血浆hsCRP反映的炎症，被认为是肥胖与ASCVD心血管风险的预测指标。

方法：本预设二次分析评估基线hsCRP是否预测MACE风险，并采用包括Cox模型在内的多种方法，分析治疗组间hsCRP变化与首次MACE、基线体重、减重幅度及其他临床指标在104周、208周随访中的关系。

结果：基线hsCRP（司美格鲁肽组几何均值1.96 mg/L，安慰剂组1.91 mg/L）可预测MACE：基线hsCRP<2、2~<10、≥10 mg/L各亚组MACE风险递增，心血管死亡与全因死亡亦呈同样趋势。司美格鲁肽使hsCRP下降37.8%（104周），并在所有hsCRP亚组降低MACE风险。hsCRP降幅随减重增大而增大，但先于显著减重出现——第4周、第8周即已显现，且见于未减重人群。hsCRP变化独立于LDL-C水平、他汀使用及ASCVD入组标准。hsCRP下降预示MACE风险降低；模型提示炎症下降部分解释了司美格鲁肽的获益。

结论：基线及治疗应答的hsCRP数据支持，炎症是这类经良好治疗的ASCVD合并超重/肥胖（无糖尿病）患者心血管风险的潜在预后因素；SELECT中司美格鲁肽较安慰剂的MACE获益可能部分源于炎症水平的下降。

1. 基线hsCRP与人群特征。司美格鲁肽组与安慰剂组基线hsCRP几何均值分别为1.96 mg/L和1.91 mg/L；全人群按基线hsCRP分为<2 mg/L（n=9239）、2~<10 mg/L（n=6913）和≥10 mg/L（n=1333）三档。基线hsCRP越高者，体重、BMI、腰围越大，ASCVD负担也越重（≥2条入组标准或既往卒中比例更高）。

2. hsCRP随时间的变化。104周时，司美格鲁肽组hsCRP几何均值较基线下降37.8%（安慰剂校正，95% CI −39.7~−35.9）（图1）。hsCRP下降迅速：在药物尚未足量（第8周才递增至2.4 mg/周）时，第4周已降12%、第8周降19%，远早于明显减重（同期体重仅降1.4%、2.8%）；第52周达最低点（降至基线的0.62）并维持至104周。

3. 亚组分析。各基线hsCRP切点、LDL-C、他汀使用、BMI、HbA1c等亚组间，司美格鲁肽对hsCRP的降幅均一致，未见效应修饰；女性降幅大于男性（第104周比值0.56 vs 0.65，P<0.0001）（图2）。

4. 基线hsCRP与心血管结局。基线hsCRP越高，MACE、心血管死亡及全因死亡发生率越高（图3）；hsCRP≥10 mg/L者相较<2 mg/L者，MACE风险高2.17倍、心血管死亡高3.94倍、全因死亡高3.40倍（图4）。连续性模型显示：基线hsCRP每低25%，MACE风险降低6%（安慰剂组HR 0.94）至8%（司美格鲁肽组HR 0.92）。

5. hsCRP变化与减重的关系。司美格鲁肽组中减重越多，hsCRP降幅越大：减重<5%、5%~<10%、10%~<15%、≥15%者的hsCRP/基线几何均值分别为0.82、0.66、0.54、0.43（图5A）。值得注意的是，即使减重不足2%，司美格鲁肽组hsCRP仍下降（0.88），安慰剂组反而升高（1.02）（图5B）。

6. hsCRP下降与心血管获益。把hsCRP变化作为时变协变量纳入后，司美格鲁肽的MACE获益HR由0.80减弱至0.86；提示hsCRP下降可标记/介导约32%的MACE获益、42%的心血管死亡获益和45%的全因死亡获益（图6）。

设计与统计学方法

P：研究人群为≥45岁、BMI≥27 kg/m²、确诊ASCVD（既往心肌梗死、缺血性或出血性卒中、症状性外周动脉疾病至少一项）且无糖尿病的超重/肥胖患者，SELECT共纳入17 604例。

I：干预为司美格鲁肽2.4 mg每周一次皮下注射（8周内剂量递增至目标剂量，标准治疗基础上）。

C：对照为匹配安慰剂（标准治疗基础上）。

O：结局为SELECT主要终点MACE；本二次分析评估基线hsCRP水平、治疗104/208周内hsCRP变化及其与MACE、心血管死亡、全因死亡的关系。

S：研究类型为国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验（SELECT）的预设二次分析。

遵循意向性治疗（ITT）原则，基于全分析集。hsCRP经对数转换后采用重复测量混合模型分析其随时间变化；第104周hsCRP比值采用ANCOVA并配合线性回归多重插补（n=500，MCMC法实现单调缺失模式）处理缺失数据。MACE、心血管死亡及全因死亡采用Cox比例风险模型（含处理组、亚组及处理组×亚组交互项），累积发生率采用Aalen-Johansen估计；时变协变量Cox模型评估hsCRP变化对疗效的中介作用。双侧α=0.05，未行多重比较校正。分析采用SAS 9.4。

参考文献