维恩妥尤单抗联合或不联合帕博利珠单抗的真实世界安全性特征：基于 FAERS 数据库的对比分析推文

2026年7月，《Frontiers in Immunology》发表题为 “The real-world safety profile of enfortumab vedotin with or without pembrolizumab: insights from a comparative analysis of FAERS” 的研究论文，本研究旨在借助FDA不良事件报告系统（FAERS）真实世界数据，对比维恩妥尤单抗（EV）单药与EV联合帕博利珠单抗（EV+P）治疗晚期尿路上皮癌的不良事件谱，解析联合方案的真实世界安全风险、不良反应发生时间，为临床监测和毒性管理提供循证依据。

晚期尿路上皮癌疾病负担重，预后较差。抗体药物偶联物EV联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗（EV+P）已成为局部晚期 / 转移性尿路上皮癌一线新标准治疗，疗效显著优于传统化疗。但临床试验入组人群高度筛选，真实世界大样本下EV+P整体毒性特征、免疫相关叠加损伤尚不明确；既往药物警戒研究多单独评估EV或帕博利珠单抗，缺乏两者联用的大规模真实世界对比分析。EV单药常见不良反应包括脱发、周围感觉神经病变、瘙痒；联合帕博利珠单抗后，除EV固有毒性外，还叠加免疫检查点抑制剂介导的免疫相关不良事件，可出现肺炎、内分泌损伤、肝炎等，治疗减量与停药风险升高。本研究基于FAERS数据库开展病例-非病例分析，系统对比EV单药与EV+P的真实世界不良事件信号、不良反应发生时间，填补真实世界安全性证据缺口。

研究数据来源于美国FDA不良事件报告系统FAERS，提取2020年第4季度至2025年第3季度的上市后不良事件报告，原始数据集共计8649232份报告；按照FDA规范完成去重，剔除1274325条重复记录。通过通用名与商品名双重关键词检索EV相关报告，最终纳入EV单药3004份不良事件报告，EV+P联合治疗2265份不良事件报告。本研究使用公开去标识化数据，豁免伦理审查，无需受试者知情同意书。

采用病例-非病例研究设计，在系统器官分类（SOC）、高级组术语（HLGT）、首选术语（PT）多个层级开展不均衡性信号挖掘；使用Logistic回归计算比值比 OR，校正年龄、性别混杂因素；采用Kaplan-Meier法分析不良反应发生时间；通过PubMed、ASCO/ESMO会议摘要检索已发表临床试验，对肺炎信号开展文献验证；多重比较采用Benjamini-Hochberg错误发现率FDR校正；开展限定主要可疑药物报告、收缩估计等敏感性分析验证结果稳健性。

1. SOC层级不良事件风险信号

在全部22个系统器官分类中，EV+P组共9个系统不良事件报告风险显著高于EV单药组。风险最高为内分泌疾病（OR=5.88），其次是免疫系统疾病（OR=2.03）、呼吸胸纵隔疾病（OR=1.71）；另外血管、肝胆、心脏、肾脏泌尿、胃肠道、检查指标异常同样存在显著升高信号。校正年龄性别后敏感性分析结果与原始分析方向完全一致，结果稳健（图3）。

2. HLGT与PT层级风险信号

HLGT层面：肾上腺腺体疾病、甲状腺腺体疾病、心肌疾病、唾液腺病变、胃肠道炎症性疾病、下呼吸道疾病风险显著升高；听力异常、牙/牙龈病变OR值较高，但校正FDR后统计学不显著，仅作为待验证潜在新信号（表 1）。

PT层级排名靠前的强风险信号：收缩压升高（OR=16.16）、肝炎（OR=14.79）、心率下降（OR=13.37）、免疫介导肠炎（OR=11.77）、肾上腺功能不全（OR=9.14）、免疫介导肺病（OR=4.80）、间质性肺病（OR=3.14）、肺炎（OR=2.75）。可见联合治疗不仅内分泌、肝脏、肺部免疫毒性升高，还出现双向血压紊乱、心肌损伤等心血管相关信号（表 2）。

3. 肺炎发生率荟萃验证

汇总5项临床试验共789例患者，EV单药任意级别肺炎发生率3.5%，≥3级肺炎0.4%；EV+P任意级别肺炎10%，≥3级肺炎3.7%。FAERS分析提示阳性信号集中于肺炎、间质性肺病、免疫介导肺病，感染性肺炎无升高信号，提示该肺部损伤以免疫炎症损伤为主，而非感染所致（图 4）。

4. 不良反应发生时间

两组全部不良事件总体中位发生时间均为14.5天。但特定器官毒性发生时间存在差异：眼疾病、皮肤皮下组织疾病、肌肉骨骼结缔组织疾病、实验室检查异常，EV+P组不良反应发生时间更早；仅代谢营养类不良反应联合组发生更晚。提示部分免疫相关毒性可更早出现，需早期密切监测（图 5）。

5. 敏感性分析

将数据集限定为目标药物作为主要可疑药物的报告，保留4187份报告，SOC层级主要风险信号方向不变，证实对比安全性结论稳健。

与EV单药相比，EV联合帕博利珠单抗不良事件谱更广、毒性更强，主要为免疫毒性叠加，内分泌、肝脏、肺部炎症损伤风险升高显著，同时存在双向血压紊乱、心肌损伤等心血管风险。荟萃分析证实EV+P肺炎发生率明显高于单药，肺部损伤以免疫炎症损伤为主。两组总体不良反应中位发生时间均为14.5天，但眼、皮肤、肌肉骨骼系统毒性在联合组发生更早。听力、牙龈病变为潜在假说性信号，尚待验证。机制或存在“双重打击”损伤模型。本研究为该一线方案提供真实世界警戒证据，临床需早期严密监测内分泌、肝、肺、心血管指标。受FAERS数据库偏倚局限，结果仍需进一步验证。