孟德尔随机化方法本质和工具变量定义 | 《Mendelian Randomization》教材翻译

我们用一个例子来介绍孟德尔随机化的方法。炎症假说是理解心血管疾病的一个重要问题。炎症是人体对有害刺激的反应机制之一。它的特征是在受影响的身体区域出现红肿、发热、疼痛和功能丧失。病例可分为急性炎症和慢性炎症，前者指的是机体的初始反应，后者指的是更持久的变化。炎症的例子包括阑尾炎、冻疮和关节炎。

心血管疾病是一个涵盖一系列疾病的术语，包括冠心病(特别是心肌梗死或“心脏病发作”)和中风。心血管疾病目前是全球居民死亡的主要原因。炎症假说认为，某些炎症反应机制可能导致心血管疾病事件，干预这一途径将降低心血管疾病的风险。

作为炎症过程的一部分，身体会产生几种化学物质，称为(阳性)急性期蛋白质。这些化学物质代表了人体抵抗感染和损伤的第一道防线。人们对C反应蛋白(CRP)以及其水平升高在冠心病(CHD)风险中的作用特别感兴趣。众所周知，CRP与冠心病的风险存在相关性，但是，在孟德尔随机化研究之前，尚不清楚这种相关性是否存在因果关系。这个例子中的具体问题(广义炎症假说中的一小部分)是长期升高的CRP水平是否会导致增加冠心病风险。

在我们的例子中，有许多因素会增加CRP水平和冠心病的风险。这些因素被称为混杂因素，可以通过统计分析来测量和解释，例如多变量回归。然而，我们不可能知道，是否所有混杂因素都已确定。此外，CRP水平升高可能是亚临床疾病的表现，这使得观察到的关联可能是由于反向因果关系所致。

其中一个潜在的混杂因素是纤维蛋白原，这是一种可溶的血浆糖蛋白，可以使血液凝固。它也是炎症通路中的一部分。虽然观察到CRP与冠心病风险呈正相关，但在调整各种常规危险因素(如年龄、性别、体重指数和糖尿病状况)后，这种关联会降低，在进一步调整纤维蛋白原后，这种关联会减弱至接近零。评估CRP水平升高是否与纤维蛋白原的变化有因果关系是很重要的，因为如果是这样，调节CRP-冠心病与纤维蛋白原的关联将代表一种过度调节，这将减弱真正的因果效应。

为了解决传统流行病学中混杂因素和反向因果关系的问题，我们引入了工具变量的概念。工具变量是一个可测量的变量，它与暴露有关，但与任何其他竞争风险因素无关，这些风险因素是结果的混杂因素。它也不直接影响结果，而只是通过假设的因果途径间接影响调查中的暴露。健康结局的一个潜在工具变量的例子是地理位置。我们想象两个相邻的地区在如何治疗病人方面有不同的政策，假设生活在边界一侧的病人与边界另一侧的病人在所有方面都相似，只是他们接受的治疗方式不同。

通过比较这些患者组，在一项随机对照试验中，地理位置就像随机分配给病人一样，它影响暴露但是却与竞争风险因素无相关性。因此，它是一个工具变量，并在人群中产生自然实验，从中可以获得因果推论。其他看似合理的非遗传工具变量包括政府政策变化(例如，在公共场所禁烟，或增加香烟税，这可能会在不改变其他变量的情况下减少吸烟率)和医生的处方偏好(例如，医生选择给前一个病人开的治疗方法，这将代表医生的首选治疗方法。但不应受当前患者个人特征或病史的影响)。

遗传变异是个体间基因密码的一部分。在孟德尔随机化中，遗传变异被用作工具变量。一个群体中的个体可以根据他们的遗传变异划分为亚群。假设遗传变异可以被看作是随机分布在群体中的(我们的意思是它们独立于环境和其他变量)，那么这些遗传亚群在这些变量上不会存在系统差异。此外，由于每个人的遗传密码都是在出生前确定的，因此在成熟个体中测量的变量不可能先于遗传变异。回到我们的例子，如果我们能找到一个(或多个)与CRP水平相关的合适的遗传变异，那么我们就可以将CRP平均水平较低的基因定义亚组与CRP平均水平较高的亚组进行比较。

实际上，我们是在人群中进行一项自然实验，大自然随机给一些人一种基因“治疗”，提高他们的CRP水平。如果具有与CRP平均水平升高相关的遗传变异并满足工具变量假设的个体表现出更高的冠心病发病率，那么我们可以得出结论，CRP是冠心病的因果风险因素，降低CRP可能导致冠心病发病率的降低。在进一步假设CRP与冠心病风险关系的统计模型的前提下，可以估计出一个因果参数。虽然孟德尔随机化使用遗传变异来回答推论问题，但这些问题不是关于遗传的，而是关于可改变的暴露，如CRP，以及它们对结果(通常是疾病结果)的因果影响。

单凭观测数据是不可能检验两个变量之间是否存在因果关系的。所有根据必然性作出因果论断的经验方法都依赖于不可检验的假设。工具变量法也不例外。以第1.3.3节为例，如果地理位置与其他因素(如社会经济地位)相关联，那么在每种政策制度下两个人口的结果分布相同的假设将被打破。或者，如果孟德尔随机化分析中使用的与CRP水平相关的遗传变异也与血压独立相关，那么遗传亚组的比较就不能有效地检验CRP增加冠心病风险的因果假设。工具变量假设的有效性对于孟德尔随机化研究的解释至关重要，并将在后面的章节中详细讨论。