震惊！抑郁症导致外周动脉疾病竟然是通过生活方式介导

2024年2月16日，一篇题Major Depressive Disorder Impacts Peripheral Artery Disease Risk Through Intermediary Risk Factors的孟德尔随机化研究论文发表于《Journal of the American Heart Association》，作者为外国学者，文章属于中科院医学一区，IF=5.4。

这项研究利用欧洲数据集获取了重度抑郁症、外周动脉疾病以及相关中介因素（终身吸烟、饮酒量、BMI）的全基因组关联统计。首先，采用双样本Mendelian randomization（MR）评估了重度抑郁症与外周动脉疾病之间的因果关系。结果显示，重度抑郁症与外周动脉疾病之间存在显著正相关。接着，通过两步MR分析探究了重度抑郁症与外周动脉疾病之间的潜在中介因素，结果揭示了终身吸烟、饮酒量和BMI在其中起到了中介作用。最后，运用多变量MR对重度抑郁症与外周动脉疾病之间的因果关系进行了全面评估。调整了三个中介因素后，重度抑郁症与外周动脉疾病之间的关联不再显著。因此，研究得出结论：重度抑郁症并非直接独立影响外周动脉疾病，而是通过终身吸烟、饮酒量和BMI等途径对外周动脉疾病产生影响。

一、摘要

背景：抑郁症被确定为多种心血管疾病的因果风险因素。虽然观察证据将抑郁症与外周动脉疾病（PAD）联系起来，但缺乏这种关系的因果证据。

方法和结果：使用逆方差加权的双样本孟德尔随机化方法，测试了抑郁症遗传倾向与PAD遗传倾向之间的关联。抑郁症遗传倾向与PAD遗传倾向增加相关（比值比[OR]，1.17 [95% CI，1.06-1.29]；P=2.6×10^-3）。抑郁症遗传倾向还与增加的遗传决定的终身吸烟（β=0.11 [95% CI，0.078-0.14]；P=1.2×10^-12）、减少的饮酒量（β=-0.078 [95% CI，-0.15- 0]；P=0.043）以及增加的体重指数（β=0.10 [95% CI，0.02-0.19]；P=1.8×10^-2）相关，而这些因素又与PAD的遗传倾向相关（吸烟：OR，2.81 [95% CI，2.28-3.47]，P=9.8×10^-22；饮酒：OR，0.77 [95% CI，0.66-0.88]；P=1.8×10^-4；体重指数：OR，1.61 [95% CI，1.52-1.7]；P=1.3×10^-57）。通过多变量孟德尔随机化控制终身吸烟指数、饮酒量和体重指数，完全消除了抑郁症遗传倾向与PAD遗传倾向之间的关联。

结论：这项工作提供了抑郁症与PAD之间可能的因果关联证据，这种关联依赖于中间风险因素，这进一步证明了有效管理和治疗心血管疾病可能需要综合考虑身体和心理健康干预。

二、研究结果

1. 重度抑郁症对PAD的因果关系

重度抑郁症遗传倾向的增加与PAD遗传倾向的增加相关(OR, 1.17 [95% CI, 1.06-1.29];P=2.64×10−3)，结果如森林图所示：

2. 重度抑郁症与PAD之间潜在的中介变量

IVW MR显示MDD的遗传易感性与遗传决定的终生吸烟指数之间存在显著相关性(β=0.11 [95% CI, 0.08-0.14];P=1.15×10−12)、酒精摄入频率(β=−0.08)[95% CI;−0.15 - 0];P = 4.3×10−2)、体重指数(β= 0.10 (95% CI, 0.02 - -0.19);P=1.76×10−2)。终生吸烟指数(IVW:优势比[OR]， 2.81 [95% CI, 2.28-3.47];P=9.8×10−22)、酒精摄入频率(IVW: OR, 0.77 [95% CI, 0.66-0.88];P = 1.8×10−4)、体重指数(IVW:或者,1.61(95%可信区间,1.52 - -1.70);P=1.3×10−57)均与PAD的遗传易感性显著相关。结果如下森林图所示：

3.考虑中介变量后 重度抑郁症对PAD的因果关系

最后，我们使用多变量MR来评估MDD遗传倾向和PAD遗传倾向之间的关联，考虑到心脏代谢危险因素的潜在影响。MDD的遗传倾向对PAD的影响在控制酒精摄入频率的遗传倾向方面是稳健的(OR, 1.14 [95% CI, 1.03-1.27];P=0.014)，并减弱到在控制遗传决定的吸烟状况时不排除零值(OR, 1.04 [95% CI, 0.916 - 1.18];P=0.53)或BMI (or, 1.18 [95% CI, 1.00-1.39];P = 0.058)。当控制所有3种中介时，MDD对PAD没有可检测到的影响(OR, 0.94 [95% CI, 0.77-1.16];P = 0.58)，结果如森林图所示：

三、统计方法

1.MDD数据集来源以及单核苷酸多态性选择

MDD的汇总统计数据来自精神病学基因组学联盟，PAD的数据来自退伍军人事务百万退伍军人计划；所有选择的工具变量(IVs)必须满足以下3个主要假设:

1. 相关性:仪器(基因变异)与暴露直接相关。

2. 独立性:检测手段(遗传变异)与结果之间不存在混杂因素。

3. 排除限制:该工具(遗传变异)仅通过暴露与结果相关。

2.双样本孟德尔随机化

在研究MDD（抑郁症）与PAD（心脏动脉疾病）之间的因果关系时，我们采用了逆方差反加权法（IVW）进行了初步分析，同时辅以加权中位数法（Weighted Median）和最大似然法（Maximum likelihood）进行验证。为了确保MR分析结果的可靠性，我们还进行了几种敏感性分析。其中，Cochran Q 统计量用于检验是否存在异质性，此外，我们还使用了MR多效性残差和离群值（MR-PRESSO）方法来校正潜在的离群SNP，以检验全局多效性。

3.多变量孟德尔随机化

多变量核磁共振是核磁共振方法的扩展，其中通过合并所有遗传工具在所有暴露特征中的权重，估计多重暴露对结果的直接因果影响，同时对其他暴露进行调节。多变量MR的主要假设与单变量MR相似。

本研究探讨了重度抑郁症对外周动脉疾病（PAD）的因果关系，除了直接评估二者之间的关联外，还对可能的中介因素进行了深入分析。这种方法有助于揭示二者关系的潜在机制，为问题提供更为深入的洞察。此外，研究采用了多变量Mendelian randomization（MR）方法，同时考虑了终身吸烟、饮酒量和BMI等多个中介因素，以探究它们对重度抑郁症与PAD之间关系的影响。这种综合分析有助于更全面地理解两者之间的复杂关系。文章的创新之处在于其研究设计的巧妙性，为后续研究提供了有价值的参考。