IF 11.1 | 亚组分析揭秘：第6天囊胚移植，黄体酮时长要看“发育速度”

研究问题：在仅使用第6天囊胚的人工周期冻融胚胎移植（FET）中，黄体酮启动后第6天与第7天移植对活产率（LBR）的影响是否存在差异？

发现：在这项纳入338例女性的随机对照试验中，第6天和第7天黄体酮组的总体活产率相似（45.0% vs. 40.2%，校正后RR=0.90，95%CI 0.70-1.14，P=0.367）。然而，在早期囊胚（3-4期）中，第6天黄体酮方案的活产率显著更高（53.8% vs. 36.8%，校正后RR=0.69，95%CI 0.51-0.94，P=0.018），而在晚期囊胚（5-6期）中，第7天黄体酮方案有更高的活产率趋势（46.8% vs. 31.7%，校正后RR=1.47，95%CI 0.95-2.28，P=0.082），且其良好出生结局率显著更高。

意义：对于第6天囊胚，黄体酮暴露时长对活产率的影响可能取决于囊胚扩张阶段。这些发现为个体化调整黄体酮启动时机提供了新见解，但仍需进一步验证。

研究对象

在2022年9月至2024年5月期间，共筛查了575名女性，其中237人被排除，338名参与者被1:1随机分配到两个组（每组169人）（图1）。总体而言，326名女性（96.4%）遵守了研究方案。第6天黄体酮FET组中有4/169例（2.4%）出现方案偏离，第7天组中有8/169例（4.7%）（表1）。

ITT人群中，两个随机分组之间的基线特征以及IVF和FET周期参数均衡良好（表1）。

主要结局

在ITT分析中，第6天黄体酮组的活产率为45.0%（76/169），第7天组为40.2%（68/169）（绝对差异，-4.7% [95% CI，-15.3% to 5.8%]；校正后RR，0.90 [95% CI，0.70-1.14]；P=0.367；表2）。两组间的单胎和双胎活产比例相似。符合方案集分析得出了一致的结果，第6天和第7天黄体酮组的活产率分别为44.8%（74/165）和41.6%（67/161）（绝对差异，-3.2%；95% CI，-14.0% to 7.5%；校正后RR，0.93 [95% CI，0.73-1.18]；P=0.555；补充表S3）。

次要结局

在ITT人群中，第6天黄体酮组的生化妊娠率为62.1%，第7天组为57.4%（绝对差异，-4.7%；95% CI，-15.2% to 5.7%；校正后RR，0.92 [95% CI，0.78-1.09]；P=0.315）（表2）。临床妊娠率分别为54.4%和49.1%（绝对差异，-5.3%；95% CI，-16.0% to 5.3%；校正后RR，0.90 [95% CI，0.74-1.09]；P=0.282）。两组的总妊娠丢失率、生化妊娠丢失率和临床妊娠丢失率相似。第6天组有37.3%（63/169）的女性获得良好出生结局，第7天组为36.7%（62/169）（绝对差异，-0.6%；95% CI，-10.9% to 9.7%；校正后RR，0.98 [95% CI，0.75-1.29]；P=0.894；表2）。两组在产科或围产期结局方面未观察到显著差异，包括母体并发症（剖宫产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病）和新生儿结局（早产、出生体重、低出生体重、巨大儿、小于或大于胎龄儿、主要先天异常、死产）（表3）。

事后分析

在ITT和PP人群中均进行了亚组分析，分层因素包括年龄、囊胚扩张期别、BMI、不孕类型、IVF周期数、是否移植优质囊胚、是否进行PGT周期以及新鲜周期中是否有第5天囊胚形成（图2）。除囊胚扩张期别外，治疗组与这些因素之间对活产率未观察到显著的交互作用。在ITT人群中，囊胚扩张期别与治疗组之间存在显著的交互作用（交互作用P=0.004；图2），按四个扩张期别分层时结果一致（交互作用P=0.03）。

P：年龄20-40岁、在人工周期冻融胚胎移植中仅使用第6天囊胚的女性。

I：黄体酮启动后第7天进行囊胚移植。

C：黄体酮启动后第6天进行囊胚移植。

O：主要结局为活产率；次要结局包括生化妊娠率、临床妊娠率、妊娠丢失率、良好出生结局等。

S：随机对照试验。

样本量基于一项回顾性研究计算，该研究显示第6天黄体酮暴露组第6天囊胚的活产率低于第7天组（21.5% vs. 35.5%）。假设两组间活产率的绝对差异为14%，使用PASS软件计算所需样本量。在双侧显著性水平（α）为0.05、检验效能（1-β）为80%、预计脱落率为5%的条件下，最终确定每组需169例参与者，共338例。

所有主要和次要结局的首要分析均遵循ITT 原则，即所有随机分组的参与者均按其被分配的组别进行分析。近似正态分布的连续变量以均值±标准差表示，并采用独立样本t检验进行比较；非正态分布的连续变量以中位数（范围）表示，并采用Mann-Whitney U检验进行比较。分类变量以计数和百分比表示，并采用Pearson卡方检验或当期望频数<5时采用Fisher精确检验进行比较。报告相对比（RR）及其95%置信区间，以及绝对差异及其95%置信区间。

对于次要分析，进行了PP分析，仅纳入完全遵守研究方案的参与者，并排除了有任何方案偏离的参与者。事后分析包括多变量回归模型和亚组分析。在ITT人群中，使用回归模型比较治疗组间的活产率。使用对数二项回归模型估计校正后的RR和95%置信区间；如果模型无法收敛，则采用具有稳健标准误的Poisson回归。亚组分析按年龄（<35岁 vs. ≥35岁）、囊胚扩张期别（早期 vs. 晚期）、BMI（<24 kg/m² vs. ≥24 kg/m²）、不孕类型（原发 vs. 继发）、IVF周期数（1次 vs. ≥2次）、是否移植优质囊胚（否 vs. 是）以及是否进行PGT周期（否 vs. 是）进行。

所有假设检验均为双侧，P值<0.05被认为具有统计学显著性。使用SPSS和R软件进行统计分析。