血浆脂质组与瘢痕疙瘩的潜在因果关联：一项双样本孟德尔随机化分析

瘢痕疙瘩是皮肤损伤后异常修复形成的纤维结缔组织增生，可导致功能障碍和外观改变。近年来，脂质代谢在多种疾病发生发展中的作用受到关注，但不同血浆脂质组分与瘢痕疙瘩之间是否存在因果关系仍缺乏研究。

本研究采用双样本MR设计，以179种血浆脂质为暴露因素，以瘢痕疙瘩为结局。血浆脂质组数据来自7174名欧洲血统参与者的大规模全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS），瘢痕疙瘩结局数据来自另一项GWAS，共纳入436200名欧洲血统参与者，其中1779例为瘢痕疙瘩病例，434421例为对照。

研究通过遗传工具变量（instrumental variable，IV）估计不同脂质组分对瘢痕疙瘩风险的潜在因果效应。经过质量控制和连锁不平衡筛选，共获得4507个独立单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）。研究采用逆方差加权法（inverse-variance weighted，IVW）、MR-Egger、最大似然法、加权中位数法、简单众数法和加权众数法等6种MR方法，并进行异质性检验、水平多效性检验和逐一剔除分析。

结果显示，磷脂酰胆碱Phosphatidylcholine（O-16:0_16:0）水平升高与瘢痕疙瘩风险增加显著相关。IVW分析结果为比值比（odds ratio，OR）1.399，95%置信区间（confidence interval，CI）为1.166～1.678，P<0.001。多种补充MR方法获得方向一致的结果。敏感性分析未发现明显异质性或水平多效性，也未发现单个SNP对总体结果产生决定性影响。

工具变量筛选

研究首先对179种血浆脂质组分分别进行遗传工具变量筛选。由于部分脂质组分在传统全基因组显著性水平下可获得的SNP数量较少，因此研究采用P<1×10⁻⁵作为初始筛选标准，以保留足够数量的候选工具变量。

随后采用r²<0.001、物理距离10000kb的标准进行连锁不平衡筛选，在每个连锁不平衡区域中仅保留关联最显著的SNP。同时，在暴露和结局数据协调过程中，对回文SNP根据等位基因频率进行方向校正或排除。

经过质量控制后，共获得4507个独立SNP，用于179种血浆脂质与瘢痕疙瘩之间的MR分析。不同脂质组分所包含的SNP数量有所差异，这反映了不同脂质性状遗传结构和解释变异比例的差别。

磷脂酰胆碱与瘢痕疙瘩风险

在179种血浆脂质中，Phosphatidylcholine（O-16:0_16:0）表现出与瘢痕疙瘩风险增加相关的遗传证据。

主要IVW分析显示，遗传预测的Phosphatidylcholine（O-16:0_16:0）水平升高与瘢痕疙瘩发生风险显著增加相关，OR=1.399，95%CI为1.166～1.678，P<0.001。

除IVW外，MR-Egger、最大似然法和加权中位数法获得的效应方向与主要分析结果一致。不同MR方法总体均提示，较高的该类磷脂酰胆碱水平与更高的瘢痕疙瘩风险相关。

研究预先规定，当至少3种MR方法获得方向一致的效应估计，同时IVW分析P<0.05时，可认为暴露与结局之间存在较为稳定的潜在因果关联。Phosphatidylcholine（O-16:0_16:0）符合这一筛选标准。

敏感性分析

研究进一步开展敏感性分析，以判断上述结果是否受到异质性、水平多效性或单个异常SNP影响。

Cochran Q检验显示，Phosphatidylcholine（O-16:0_16:0）的工具变量之间未发现明显异质性。MR-Egger分析的Q值为6.5773，P=0.9683；IVW分析的Q值为6.7351，P=0.9780，两项检验均未达到统计学显著。

MR-Egger截距检验用于判断是否存在方向性水平多效性。结果未发现明显水平多效性证据，提示工具变量通过其他途径直接影响瘢痕疙瘩风险的可能性较低。

散点图显示，随着遗传预测的Phosphatidylcholine（O-16:0_16:0）水平升高，瘢痕疙瘩风险也总体呈上升趋势。6种MR方法所得回归线方向较为一致。

漏斗图中各SNP围绕拟合线分布较为对称，未发现明显低精度异常值，也未观察到明显不对称现象。

逐一剔除分析进一步显示，依次排除每一个SNP后重新计算因果效应，所有效应估计均位于无效线的同一侧，并与完整数据得到的总体估计基本一致。因此，没有证据表明该关联由某一个具有特别强影响的SNP所驱动。

总体而言，异质性检验、水平多效性分析、漏斗图和逐一剔除分析均支持Phosphatidylcholine（O-16:0_16:0）与瘢痕疙瘩风险关联结果具有一定稳健性。

本研究采用双样本MR设计，将179种血浆脂质组分作为暴露因素，将瘢痕疙瘩作为结局。

MR分析基于3项核心假设。第一，所选择的遗传变异必须与目标血浆脂质显著相关；第二，工具变量应独立于可能影响暴露与结局关系的混杂因素；第三，工具变量只能通过血浆脂质影响瘢痕疙瘩，而不能通过其他独立途径直接影响结局。

血浆脂质组数据来自GWAS Catalog数据库，数据集编号为GCST90277238～GCST90277416。研究共纳入7174名欧洲血统参与者，通过基于质谱的鸟枪法脂质组学技术定量检测179种血浆脂质。

瘢痕疙瘩结局数据同样来自GWAS Catalog数据库，数据集编号为GCST90483368，共纳入436200名欧洲血统参与者，其中1779例为明确诊断的瘢痕疙瘩患者，434421例为健康对照。

工具变量筛选采用P<1×10⁻⁵作为显著性标准，并通过r²<0.001、10000kb窗口进行连锁不平衡筛选，以保证不同SNP之间相互独立。数据协调过程中对回文SNP进行方向校正或排除。

因果效应估计采用6种MR方法，包括IVW、MR-Egger、最大似然法、加权中位数法、简单众数法和加权众数法。研究将IVW作为主要分析依据，同时结合其余方法判断效应方向是否一致。效应量以每增加1个标准差的遗传预测脂质水平对应的OR及95%CI表示。

敏感性分析中，Cochran Q检验用于评估工具变量之间的异质性；MR-Egger截距检验用于评估方向性水平多效性；逐一剔除分析用于判断单个SNP是否会显著影响总体效应。研究同时利用散点图、漏斗图和逐一剔除森林图直观展示结果稳定性。

所有统计分析均在R软件中完成，MR分析主要使用TwoSampleMR程序包。

本研究利用双样本MR方法，系统评估了179种血浆脂质组分与瘢痕疙瘩风险之间的潜在因果关系。

结果显示，遗传预测的Phosphatidylcholine（O-16:0_16:0）水平升高与瘢痕疙瘩风险增加显著相关，IVW分析OR为1.399，95%CI为1.166～1.678，P<0.001，多种MR方法获得方向一致的结果。

敏感性分析未发现明显异质性或方向性水平多效性，逐一剔除分析也未发现单个SNP主导总体效应。

总体而言，本研究提示特定磷脂酰胆碱可能与瘢痕疙瘩形成风险有关，为脂质代谢参与瘢痕疙瘩发生发展的可能机制提供了遗传学证据。